本发明专利技术公开了一种厄贝沙坦的合成方法，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。本发明专利技术方法厄贝沙坦产品总收率由45％以下上升到75％以上，产品吨消耗大大降低，成本大大降低。由于操作工艺简化，收率提高，三废污染减少且容易处理，是具有很强竞争力的新工艺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗高血压药物的合成方法，具体地说是。
技术介绍
高血压是严重危害人们健康的常见病之一，需要长期、有效的治疗。目前治疗高血压的药物种类有120多种，包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、α -受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂等五大类抗高血压药物。厄贝沙坦(irbesartan)，CAS号138402-11-6，化学名为 2- 丁基-3--4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺 壬-1-烯-4-酮，其结构式如下厄贝沙坦是长效血管紧张素II受体拮抗剂，半衰期为ll_15h，1997年首次在英国上市，用于治疗高血压，商品名Aprovel。随后相继在德国、法国、美国、意大利等国上市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无首过性和姿势性低血压效应，停药后无反跳现象。厄贝沙坦对AT2有强较的亲和力，适用于多种程度的原发性高血压，作为新一类降压药物近年来受到普遍关注。随着对其研究的深入发现其还有治疗左心室肥厚、充血性心力衰竭、糖尿病肾病等作用。厄贝沙坦通常有如下工艺生产 即以浓硫酸水解1-氨基环戊腈制得相应的1-氨基环戊基甲酸硫酸盐，分离后氨水水解制得1-氨基环戊基甲酰胺；与戊酰氯反应制得2-丁基-1，3-二氮杂螺 壬-1-烯-4-酮，再与4’-溴甲基-2-氰基联苯反应制得2- 丁基-3--1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮，继而与三丁基叠氮化锡进行环化反应生产厄贝沙坦。也有一些文献报道，对以上合成方法进行改进，如制备2-丁基-3-[ (2-氰基联3苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮时采用相转移催化法，用碳酸钾代替NaH作缚酸剂，THF代替DMF作溶剂，采用重结晶法代替柱色谱分离，简化了操作；同时， 合成四氮唑环时用叠氮化钠代替价格昂贵的三丁基叠氮化锡，可使叠氮化反应收率49%从提高到77%，改进后的厄贝沙坦总收率提高到38.8%，但是合成步骤仍然长，所用原料种类繁多，反应条件苛刻，操作复杂，流程长，三废污染大。厄贝沙坦的合成还有以下方法权利要求1.，其特征在于以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I) 2-丁基-1，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’ -氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II) 2-丁基-3--1，3-二氮杂螺环壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于以下步骤操作a、中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环W，4]壬-1-烯-4-酮的制备将16. 5g氨基环戊腈置于烧瓶中，加入IOOmL THF搅拌至氨基环戊腈溶解，在搅拌下滴加戊酰氯的THF溶液30mL，其中含戊酰氯18. 0g，继续搅拌0.证，然后加入20mL水、50mL甲醇和20g氢氧化钾，回流反应5h，减压浓缩后加水和乙酸乙酯，分离收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液得油状物即为中间体(I)；b、中间体(11)2-丁基-3-K2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环 壬-1-烯-4-酮的制备将步骤a得到的中间体(I) 19. 4g、4'-(溴甲基)-2-氰基联苯26. 7g、碳酸钾20. 5g、 四丁基溴化铵2g和催化剂CuCl2L 35g混合于200mL THF中回流反应10h，冷却至室温后过滤，滤液浓缩并用乙酸乙酯200mL溶解，依次用水、质量浓度10%的NaCl溶液洗涤，洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤后滤液减压浓缩，浓缩物用石油醚-乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色固体即中间体(II)；c、目标产物2-丁基-3--4-基]甲基]-1， 3- 二氮杂螺W，4]壬-1-烯-4-酮的制备将步骤b所得中间体(II) 14g、叠氮化钠4. Sg、氯化锌3. 64mmol和叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐3. 64mmol混合，溶于异丙醇中于121_123°C搅拌反应20小时，反应完成后冷却至45°C，加入20mL质量浓度35%的氢氧化钠溶液和20mL水搅拌0. 5小时，加盐酸调pH值至5并于室温下搅拌1小时，过滤后水洗滤饼、干燥并用异丙醇重结晶，得到白色晶体即为目标产物。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5 1。全文摘要本专利技术公开了，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3--1，3-二氮杂螺环壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。本专利技术方法厄贝沙坦产品总收率由45％以下上升到75％以上，产品吨消耗大大降低，成本大大降低。由于操作工艺简化，收率提高，三废污染减少且容易处理，是具有很强竞争力的新工艺。文档编号C07D403/10GK102491970SQ20111040804公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日专利技术者冯乙巳, 叶加久, 章丰丰, 耿烨, 齐洪霞 申请人:合肥工业大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯乙巳，耿烨，叶加久，齐洪霞，章丰丰，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：
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