氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂制造技术

一种复方制剂，其特征在于该制剂是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂及应用。
技术介绍
多年来，阶梯疗法一直是高血压治疗中广泛应用的方法，之后有人提出个体化治疗使用单一药物从最低有效剂量开始，但单一药物只能使40％～50％的病人的血压得到控制，于是不得不增加剂量，或换用它药，或采取联合用药。自80年代末起，对于固定剂量、不同药物组合的复方降压药在高血压治疗中的地位进行了多中心大规模临床研究。一般认为，各种已有的联合用药治疗只需日服一次即有效。1993年，美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第五次报告认为，绝大多数高血压病人需联合治疗来达到控制血压的目标，联合用药是合适的由于高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更是如此。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于对现有的抗高血压药物氨氯地平与厄贝沙坦进行研究，提供一种用量小，降压效果显著的新型复方制剂。本专利技术公开的新型降血压复方制剂是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。其中氨氯地平和厄贝沙坦优选的重量比组成为1∶10-50。本专利技术所述的氨氯地平生理上可接受的盐包括氨氯地平苯磺酸盐、马来酸盐或其它盐。所述的药物组合物为根据临床应用的不同将活性成份与药用辅料制成各种医学上可接受的口服制剂，包括片剂、胶囊剂或颗粒剂等。本专利技术所要解决的另一技术问题在于公开上述厄贝沙坦和氨氯地平复方制剂在制备治疗轻、中度高血压药物中的应用。特别是本专利技术药物适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。氨氯地平为一钙拮抗剂，对血管平滑肌有较强的选择作用，可直接松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周血管总阻力；同时还可增加冠脉血流量、心肌收缩力和心搏出量；与同类药物相比，与钙通道具有独特的结合特性。口服后作用持续时间长，服用一次即可持续降压24小时，主要用于原发性高血压及稳定型心绞痛的治疗，有效剂量为5-10mg/日。厄贝沙坦为一血管紧张素II(AT)受体拮抗剂，对AT1受体有高度的亲和力和特异的选择性，在体循环和局部组织内全面拮抗AT1受体，对AT1受体的亲和力较之AT2受体强约2000倍，选择性也高于同类产品，可拮抗由AT1激活后所产生的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加、血压上升等生理效应，降低血压，减弱心肌细胞收缩，并阻滞肾脏AT1激活后产生的水钠潴留；还可逆转由AT1介导的心肌和动脉血管壁平滑肌的增生和肥厚，延缓心肌肥大和肾脏间质纤维化的进程，降低心力衰竭的发病率和病死率。该药于1997年首次在英国上市，主要用于轻、中度原发性高血压及慢性心力衰竭的治疗，临床成人常用量为150～300mg/日，作用平缓，无明显首过现象，每次用药后降压作用可持续24小时以上。本专利技术氨氯地平与厄贝沙坦复方制剂符合高血压联合用药的治疗原则。首先，从药理学上来说，该二药合用，厄贝沙坦作用于肾素—血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II(AngII)的直接升压作用并降低在血压调节过程中具有重要作用的交感神经系统的张力；而氨氯地平则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官——血管壁张力，二者可以从药理学作用机制上进行互补，加强二者的降压作用。其次，合用后可降低各药的相对用量，降低药物不良反应的发生，提高患者的用药依从性，达到提高高血压控制率的目标；再次，二药的药代动力学特征基本相似，均可一日用药一次即可维持24小时降压作用，有药代动力学相适配的特征；此外，二者对轻、中度高血压病人的降压总有效率均在83％～95％之间，合用可能提高总有效率；最后，这二类药物合用对慢性肾衰所致高血压效果较好，二药合用后可延缓肾脏疾病的进展，且这种药物作用能以积极有效的降血压作用来解释，而如果肾脏损害明显化的话，更应该应用二药合用以保护肾功能。合用后除可用于无任何合并症的轻、中度高血压病人外，还特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者的治疗。本专利技术通过对氨氯地平和厄贝沙坦的不同剂量组合，观察对自发性高血压大鼠的降压作用，通过两因素三水平析因分析处理，筛选出降压疗效稳定持久，且用药剂量最小的剂量组合。一、材料和方法1、受试药物苯磺酸氨氯地平，类白色粉末，含量100.6％(w/w)；厄贝沙坦，类白色结晶粉末，含量99.65％，两药均由上海家化医药科技有限公司提供。两药均用0.5％羧甲基纤维素(CMC)制备成混悬液，按灌胃浓度的10倍配制成贮存液，4℃冰箱避光保存备用，临用前用0.5％CMC稀释。2、实验动物采用18-24周龄雄性自发性高血压大鼠，每组10只，购自中国医学科学院实验动物研究所，动物合格证号SCXK11-00-0006。动物饲以全价大鼠颗粒饲料，辅以清洁饮水，饲养室与实验室环境温度为25±3℃，明暗周期为14h∶10h。购进后适应性饲养一周，进行基础血压测定，并剔除血压低于200mmHg的大鼠。3、试验方法3.1给药方法按临床拟用给药途径采用灌胃给药，给药容量为1ml/kg，，对照组给予等体积0.5％CMC。3.2血压测量方法用清醒大鼠尾动脉测压法，测压前先将大鼠置于自制的锥形布套内，将暴露的鼠尾安放在大鼠尾部加热箱，热源为40W远红外灯泡，距离鼠尾30cm局部照射，加热时间为20±5min。由于仅尾巴局部加热，对大鼠全身代谢和血压不会产生影响。血压测量采用大鼠尾动脉血压测定仪(中南大学湘雅医学院产品)连接于电脑，通过MD2000生物信号采集分析系统(南京医科大学)进行血压信号的采集与处理。3.3血压测定时间每组动物均在上午测定基础血压，基础血压测定30分钟后灌胃给予受试药物，分别观察给药后2，6，12和24小时药物对血压的影响。二、试验设计1、设计方案试验为筛选二药组方的最佳剂量比，为两种不同的处理因素，将每药分为3个剂量组，分别为3水平。根据实验设计原则，采用2因素3水平析因设计，将设32＝9个实验组。2、剂量选择与分组氨氯地平(A)和厄贝沙坦(I)不同剂量组合为以下9种，见表1表1.氨氯地平(A)和厄贝沙坦(I)9种剂量组合I1I2I3A1A1I1A1I2A1I3A2A2I1A2I2A2I3A3A3I1A3I2A3I33、初试剂量的选择依据组方筛选将使用自发性高血压大鼠(SHR)，根据文献报道两药对SHR的常用有效剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方制剂，其特征在于该制剂是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于其中活性成份氨氯地平和厄贝沙坦优选的重量比组成为1∶10-50。3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：董海军，马红岩，陆泽安，高振毅，
申请(专利权)人：上海家化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：