一种控释制剂制造技术

本发明专利技术揭示了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂的外覆于含有药物的芯料的聚合物控释衣膜中含有以单个分子状态和／或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖单元上羟基平均被取代数（或ＤＳ）不低于５的环糊精衍生物。本发明专利技术揭示了该控释制剂的制备方法。该制剂药物释放受体内及体外的影响相对较小，药物释放相对较快，时滞性相对较小，药物生物利用度较高，药物释放贮藏稳定性及生产重现性被提高；且制剂的控释衣膜机械强度也被提高，等等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控释制剂。更具体地说，本专利技术涉及一种综合性能改善的被外覆 控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂的外覆于含有药物的芯 料的聚合物控释衣膜中含有以单分子状态和/或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖 单元上羟基平均被取代数(或DS)不低于5的环糊精衍生物。本专利技术还涉及一种控释制剂 的制备方法。
技术介绍
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药 物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。至今，这类技术有三类代表，现分别简述如下。一是以US4629619为代表的此类技术把水溶性的致孔剂分散并混悬于含有水不 溶性聚合物的有机溶剂中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣 膜中的水溶性的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一在于 制剂成型时使用了有机溶剂。有机溶媒的大量使用，工艺将存在明显局限性①不安全，有 易燃易爆性；②毒性，对环境和操作人员的健康存在危害；③溶煤价格昂贵且回收困难。因 此产业化设备必须配套防爆系统、空气污染监测系统和溶媒回收系统。工艺上的缺点是包 衣液粘度大，固含量低，包衣过程费时耗能，且必须控制产品中有机溶媒的残留量。二是以US5472712及US5639476为代表的此类技术把水溶性的致孔剂溶解于含 有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使水溶性物 质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成 很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷水溶性致孔剂以 单分子形式存在衣膜中，微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小，而绝大多数水 溶性致孔剂的分子大小与绝大多数药物分子大小相差无几，甚至更小，故不利于大多数的 药物的穿透，可应用的药物种类及数量受限制。而且，当包衣膜的通渗性可以满足实际应用 要求时，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时，其机械强度非常弱；另外，实际 可用的包衣膜生产时不易控制，生产重现性相对较差。三是US6974591为代表的此类技术一般地把不溶于水但可溶于酸性或碱性 的消化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔剂在 消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点，也 一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少如，1)、微孔的形成或致孔 剂的溶解受制于消化液的酸性或碱性的强弱或PH值的高低及消化液量的多少，然而，患者 的消化液的PH值的高低及消化液量的多少常常变化不定，影响其因素非常多，如患者的体6质、身体状况、饮食，再如患者在一天中不同时间内因生理节律等因素的影响，消化液的PH 值的高低也不同；甚至，消化道蠕动功能的强弱也较大地影响于微孔的形成或致孔剂的溶 解，消化道蠕动功能的强弱同样受较多因素如患者的体质、身体状况、饮食及生理节律等的 影响。2)、微孔的形成或致孔剂的溶解需要相对较长的时间，药物的释放表现出相对较长的 时滞性。3)、制剂的药物释放(生产)重现性或/和贮藏稳定性较差。此技术还使用一些 消化液可溶但水不溶的聚合物作为致孔剂。这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣 膜材料通常大多数表现为部分相容和完全相容。当两种聚合物相互接触时，首先在界面处 相互湿润，然后两相大分子链段通过热运动而相互扩散，扩散的结果，使得两种聚合物在界 面两边产生明显的浓度梯度。这种具有明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面 层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。随着相容性的增加，扩散程度提高，相界面越来 越模糊，界面层厚度越来越大，以致最终相界面完全消失，成为均相共混物，达到完全相容 (聚合物合金的相容性与增容，青岛大学学报，1995年5月，第10卷，第1期，第91页)。正 是由于聚合物间的这种相互扩散渗透，结果大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的 延长变得越来越模糊，可形成的微孔也随时间的延长变得越来越模糊，孔径大小也变得不 恒定，从而使药物的释放行为变得不稳定，药物释放贮藏稳定性变差。然而，二者完全不相 容时，又会造成粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣 膜机械强度大幅降低。此外，以US4629619、US6974591为代表的技术，其中以消化液可溶性的极性的小 分子物质作为一般致孔剂，以消化液不溶性的非极性聚合物为一般衣膜材料，故二者共混 时会出现两相间界面能甚高，相互间的相容性及粘合力甚差的问题，结果造成分散不均，粒 状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣膜机械强度大幅 降低。这些弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量，而且还严重影响制剂产品性能。(《高 分子化学及物理》，王梓杰主编，中国轻工业出版社出版，1992年04月第1版，第345页；《高 聚物的表面与界面》，吴人洁主编，科学出版社(北京)，第104 110页；无机填料的改性， 江西化工，2001年，第4期，第17 18页)。还需要特别指出的是，以US4629619、US6974591为代表的技术，是把致孔粒子分 散混悬于分散溶媒中，由于重力的作用，这种混悬液易出现随高度而改变的浓度梯度，或者 说在不同高度，粒子的浓度是不同的，从而使制剂个体之间包衣膜内的致孔粒子的数量出 现差异，因而，制剂个体之间的药物释放易出现生产重现性差的问题。更严重的是，不同生 产批次之间，致孔粒子的平均粒径很难做到一样，即使平均粒径一样，致孔粒子的内部粒子 分布也会不一样(即某一粒径下的粒子数量随批次而发生变化)，这将导致在制剂批次间 出现较严重的物释放出现重现性差的问题。除了上述的技术外，也有技术采用或尝试采用水溶性环糊精在控释制剂的控释衣 膜中作致孔剂或成孔剂。例如，W02001012163在列出的控释制剂的控释衣膜中包含有聚 (乙二醇)3350(PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、 麦芽糖、葡萄糖、水溶性环糊精、脲等水溶性物质(作致孔剂)。再如，W00041704根据其 实施例2制备另外的渗透泵片剂，并评估它们的溶出特性。被评估的成孔剂包括聚(乙二 醇)3350 (PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、麦芽糖、 葡萄糖、水溶性环糊精、以及脲等。但上述两个技术没有对作致孔剂或成孔剂的水溶性环糊精作进一步说明或研究。因此，现实中还需要一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备技术，此技术 既能继承或进一步发扬上述已有技术的优势，又能克服上述已有技术的诸多缺陷。专利技术目的本专利技术主要目的就是提供一种综合性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备方法。该制备方法即能继承或进一步发扬上述已有技术的优势，又能克服或 缓解上述已有技术的诸多缺陷，如在制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种综合性能改善的控释制剂，该控释制剂包括：１）、含有至少一种药物的芯料；２）、外覆于上述芯料的控释衣膜，该控释衣膜包含药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及至少一种以非颗粒形态仅以单分子状态和／或者以胶束状态分散于其中的任何生理上允许的水溶性的平均取代度（ＤＳ）不低于（３＋２ｋ↓［１］）／ｎ的环糊精衍生物，其中，ｎ表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数，ｎ≥６，１≤ｋ↓［１］≤３（ｎ－１）／２，ｎ、ｋ↓［１］均为正整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟术光，
申请(专利权)人：钟术光，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]