本发明专利技术公开了一种Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法，以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及硫酸中酯化反应，然后用３０％碳酸钠水溶液调ｐＨ＝７；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用Ｌ－酒石酸手性拆分得到Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。本发明专利技术产品中Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐含量大于９８．５％，单一杂质小于１％，手性ｅｅ值大于９９％。本发明专利技术的方法无特殊设备要求、操作简单、所得光学纯度高、环境友好，已实现工业化生产。本发明专利技术方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本发明专利技术方法中，反应都是经典反应，工业化操作简单。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrelhydrogen sulfate)，化学名(+)-(S)-Q-(2_ 氯 苯基)-6，7_ 二氢噻吩并吡啶-5(4H)_乙酸甲酯硫酸氢盐，英文名methyl-(+ )-(S)- α -(2-chlorophenyl)_6，7-dihydrothienopyri2dine-5(4H)-acetate hydrogensulfate,由法国赛诺菲(Sanof i-Aventis)公司研制，于1998年以商品名 Plavix(波立维)首次在英国和美国上市，2001年8月在中国上市。本品主要用于治疗心 肌梗死、脑梗塞、脑缺血、外周血管疾病、动脉硬化、不稳定性心绞痛等疾病。现有的氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺大多是通过拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯， 然后再合成氯吡格雷硫酸氢盐。Van der Meijden, Maarten W 在文献中；Alia, Venkat Reddy 在申请号 2007191609 的美国专利中； Castro，Bertrand在申请号9839322的世界专利中报道了由混旋的邻氯苯甘氨酸与氯化亚 砜反应，然后在甲醇中酯化羧基，得到混旋的邻氯苯甘氨酸；再在混合溶剂(甲醇与丙酮、 醋酸与 2-丙醇)用 L-酒石酸或(R)-(-)-N-(2，4-Dinitrobenzoyl)phenyglycine 拆分得 到S-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成方法。现有的工艺都存在以下缺点1、现有的工艺中使用过量的氯化亚砜，产生大量的氯化氢及二氧化硫气体，设备 腐蚀严重且对环境不友好。2、现有的工艺路线长，能耗大，所得拆分产物实际收率仅在50%左右。3、现有的工艺中混合溶剂丙酮、醋酸、2-丙醇由于水份问题较难控制；导致回收 套用精制成本相当高而限制了工业化生产。4、现有的S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐合成方法复杂，不易操作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、成本低的S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐 的合成方法。本专利技术的技术解决方案是一种，其特征是依次包括下列步骤以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及98%硫酸中酯化反应，然后用 30%碳酸钠水溶液调pH = 7 ；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水 甲醇中用L-酒石酸手性拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。本专利技术产品中S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐含量大于98.5%，单一杂质小于 1 %，手性ee值大于99%。本专利技术的方法无特殊设备要求、操作简单、所得光学纯度高、环境3友好，可实现工业化生产。本专利技术方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本专利技术方法 中，反应都是经典反应，工业化操作简单。下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。具体实施例方式1)酯化在洗净及干燥的2000升反应锅中，真空抽入900公斤无水甲醇；搅拌下 加入180公斤邻氯苯甘氨酸。冷却至10°C，滴加150公斤98%硫酸，反应温度控制在不超过 15°C，2小时内滴毕，20°C保温1小时；升温保持回流24小时。减压回收尽甲醇。搅拌下抽 入600公斤纯净水；搅拌冷却至0°C，滴加30%碳酸氢钠水溶液调PH = 7。用500公斤*3 二氯甲烷萃取三次，水层放入污水池中。合并有机层用200公斤*3水洗涤三次，30公斤无 水硫酸镁干燥过夜.过滤，滤液减压回收尽二氯甲烷得油状物175公斤，GC纯度99.5%。2)拆分在洗净及干燥的2000升反应锅中，真空分别抽入上步油状物175公斤、 1400公斤无水甲醇；升温至40°C搅拌1小时。夹套开冷冻盐水降温至0°C，加入140公斤 L-酒石酸搅拌1小时。冷却至5°C维持4小时，产品析出，抽滤得湿产品。60°C真空干燥24 小时得S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐145公斤。含量(HPLC)大于98. 5%，单一杂质小于 1%，手性ee值大于99%。本专利技术的反应式表示为权利要求一种S 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法，其特征是依次包括下列步骤以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及98％硫酸中酯化反应，然后用30％碳酸钠水溶液调pH＝7；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用L 酒石酸手性拆分得到S 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。2.根据权利要求1所述的，其特征是依次 包括下列步骤1)酯化在洗净及干燥的反应锅中，真空抽入900公斤无水甲醇；搅拌下加入180公斤 混旋邻氯苯甘氨酸，冷却至10°C，滴加150公斤98%硫酸，反应温度控制在不超过15°C，2 小时内滴毕，20°C保温1小时；升温保持回流24小时，减压回收尽甲醇；搅拌下抽入600公 斤纯净水；搅拌冷却至0°C，滴加30%碳酸氢钠水溶液调pH = 7。用二氯甲烷萃取三次，二 氯甲烷的每次用量为500公斤，水层放入污水池中，合并有机层用水洗涤三次，每次用水量 为200公斤；用30公斤无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压回收尽二氯甲烷得油状物；2)拆分在洗净及干燥的反应锅中，真空分别抽入上步油状物175公斤、1400公斤无水 甲醇；升温至40°C搅拌1小时；夹套开冷冻盐水降温至0°C，加入140公斤L-酒石酸搅拌1 小时，冷却至5°C维持4小时，产品析出，抽滤得湿产品；60°C真空干燥24小时得S-邻氯苯 甘氨酸甲酯酒石酸盐。全文摘要本专利技术公开了一种，以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及硫酸中酯化反应，然后用30％碳酸钠水溶液调pH＝7；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用L-酒石酸手性拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。本专利技术产品中S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐含量大于98.5％，单一杂质小于1％，手性ee值大于99％。本专利技术的方法无特殊设备要求、操作简单、所得光学纯度高、环境友好，已实现工业化生产。本专利技术方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本专利技术方法中，反应都是经典反应，工业化操作简单。文档编号C07C59/255GK101898975SQ201010227019公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月15日 优先权日2010年7月15日专利技术者仇章明 申请人:启东市沪东化工有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及９８％硫酸中酯化反应，然后用３０％碳酸钠水溶液调ｐＨ＝７；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用Ｌ－酒石酸手性拆分得到Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：仇章明，
申请(专利权)人：启东市沪东化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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