一种氯吡格雷的生产工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种氯吡格雷的制备方法，所述氯吡格雷制备方法，包括下述步骤：（1）将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解于水中，加入有机溶剂，调节混合溶液pH至碱性，分液收集有机相，浓缩至干，得到邻氯苯甘氨酸甲酯。（2）将邻氯苯甘氨酸甲酯溶于异丙醇，加入L-酒石酸，搅拌，加入晶种，搅拌10-24小时，自然析晶，抽滤，滤饼干燥得（+）邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。（3）将（+）邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，按照现有技术进一步，合成制备得到氯吡格雷。本发明专利技术所述制备氯吡格雷的方法，拆分消旋化合物的速度快，周期短，成本低；对应异构体经简便的常温隔夜消旋，消旋化处理彻底，能够实现完全消旋，邻氯苯甘氨酸甲酯的利用率高。

【技术实现步骤摘要】
一种氯吡格雷的生产工艺
本专利技术属于医药
，特别涉及一种氯吡格雷的生产工艺，尤其是制备氯吡格雷可药用盐的方法。
技术介绍
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准赛诺菲-安万特公司的Plavix (“波利维”)用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病(PAD)。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC / AHA)在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订指南。氯吡格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。但现有的氯吡格雷制备工艺普遍存在手性选择较差，需要反复进行手性拆分，收率不高的问题，使得氯哔格雷的制备成本居高不下。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中所存在的氯吡格雷生产成本高的不足，提供一种原料利用率高、手性选择性好、工艺简便、快速低能耗的氯吡格雷的制备方法/生产工艺，以提高氯吡格雷的产品纯度，减少毒副作用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案: 一种氯吡格雷的制备方法，包括下述步骤: (I)将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解于水中，加入有机溶剂，调节混合溶液PH至碱性，分液收集有机相，浓缩至干，得到邻氯苯甘氨酸甲酯。(2)将邻氯苯甘氨酸甲酯溶于异丙醇，加入L-酒石酸，搅拌，加入晶种，搅拌10-24小时，自然析晶，抽滤，滤饼干燥得(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。(3)将(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，与2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(CAS号:40412-06-4)，按照现有技术进一步，合成制备得到氯吡格雷。如中国专利CN101333223A中公开的方法，将(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐进一步进行取代、关环反应得到氯吡格雷。本专利技术制备氯吡格雷的方法中采用异丙醇作为结晶溶液，在异丙醇中L-酒石酸与现制的邻氯苯甘氨酸甲酯与结合析出的晶体，拆分出(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，由于异丙醇作为非极性的有机溶剂，对于邻氯苯甘氨酸甲酯与酒石酸的结合物形成晶体析出有良好的促进作用，使酒石酸选择的结合析出目标产物。采用连续搅拌析晶，结晶颗粒更均匀细致，不易包含杂质，提高产物的纯度，减少后续合成中对对应异构体的拆分处理。进一步，步骤(2)中制得的(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，旋光度为+87°~+89° 。步骤(2)中制得的(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐为高纯度的结晶，可以被直接用于下一道生产工序。虽然拆分中部分随反向异构体流入母液，但产物的纯度好利于后续生产，异构体流入母液后，被继续消旋拆分，利用率得到了保证。进一步，步骤(1)中所述的有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，优选为二氯甲烷。氯甲烷的极性适宜邻氯苯甘氨酸的溶解，与水层进行分液时，萃取效果好，所得的邻氯苯甘氨酸的纯度高。尤其是采用二氯甲烷时，分流萃取的选择性最佳。更具体本专利技术的氯吡格雷的制备方法(生产工艺)中的一个【具体实施方式】，包括下述步骤: (I)将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解在水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠调节pH=7~8，分液，收集有机相，用水洗涤。洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得邻氯苯甘氨酸甲酯。(2)将步骤(1)所得的邻氯苯甘氨酸甲酯用异丙醇溶解，加入L-酒石酸，搅拌 0.5~2小时，加入晶种，搅拌8~24小时，优选20~24小时，调节温度至15~20°C，搅拌2~4小时，抽滤，滤饼用异丙醇冲洗1-2次，母液备用；将滤饼干燥，得(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。(3)将步骤(2)的母液，减压蒸干得残余物，将上述残余物按照步骤(1)方法处理，产物用无水甲醇溶解，冰浴下滴加甲醇钠溶液，拆去冰浴，搅拌反应8~24小时，优选20-24小时。(4)将步骤(3)所得的混合液，冰浴滴加浓硫酸，回流反应3~4小时，优选回流反应4小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠调节ρΗ=7~8，分液，收集有机相，用水洗涤；洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得产物，该产物用丙酮溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用丙酮洗涤后干燥，得消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐。优选的，所述丙酮是冷丙酮，是指用冰水冷却处理过的丙酮。(5)重复步骤(1)到(4)，收集合并步骤(2)中所得(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。(6)将上述方法制备(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，按照现有技术进一步，合成制备得到氯吡格雷。如中国专利CN101333223A中公开的方法，将(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐进一步进行取代、关环反应得到氯吡格雷。在本专利技术的此实施方案中，采用甲醇作为溶剂，添加甲醇钠在常温下隔夜消旋，母液中邻氯苯甘氨酸甲酯消旋化处理彻底，过夜处理产物旋光度可达到0°，且处理过程中不产生有害气体，不会对设备造成腐蚀。确保邻氯苯甘氨酸甲酯被充分利用，节约生产成本，并有效减少环境的污染物的排放。其次，本专利技术将消旋体酯化后得到的邻氯苯甘氨酸甲酯在丙酮中加入盐酸成盐，利用邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐析出的过程，保证消旋化处理后的邻氯苯甘氨酸甲酯中杂质被有效筛除，提高邻氯苯甘氨酸甲酯的纯度，使后续拆分的原料品质得到保证，控制关键环节，减少成品纯化分离的工作量。一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述方法制备得到的氯吡格雷与无机酸反应成盐。所述无机酸是硫酸或盐酸。氯吡格雷在水中的溶解性不佳，将其与无机酸成盐，可以提高氯吡格雷的溶解性，保证药物的疗效。进一步，制得的氯吡格雷盐为I型氯吡格雷硫酸盐。 在试剂生产过程中，氯吡格雷盐采用常规方法制得，例如:将氯吡格雷用丙酮溶解，冰浴滴加无机酸，滴完后保持冰浴2~3小时，撤去冰水浴升温至25~35°C，搅拌缓慢析晶，抽滤干燥的氯吡格雷盐。其中无机酸为盐酸或硫酸，优选为硫酸。当采用硫酸成盐时，氯吡格硫酸雷盐结晶产物优选为晶I型氯吡格雷硫酸盐。与现有技术相比，本专利技术的有益效果: 1.使用甲醇钠在常温下隔夜消旋，再用浓硫酸酯化生成邻氯泵氨酸甲酯，操作简单，消旋化彻底，无有害气体产生，不会对设备造成腐蚀。现有技术消旋化后的产物，旋光度为-5。~5。，消旋不彻底，无法实现完全消旋。而本专利技术的产物旋光度可达到0°，实现完全消旋，从而提高邻氯苯甘氨酸甲酯的回收率。2.与现有的拆分技术相比:长时间静置析晶(甲醇溶液中，96小时)，本专利技术只需在异丙醇中搅拌过夜就结晶，缩短了反应周期，降低了成本。3.本专利技术奖消旋体酯化后得到的邻氯苯甘氨酸甲酯在丙酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯吡格雷的制备方法，包括下述步骤：（1） 将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解于水中，加入有机溶剂，调节混合溶液pH至碱性，分液收集有机相，浓缩至干，得到邻氯苯甘氨酸甲酯；（2）将邻氯苯甘氨酸甲酯溶于异丙醇，加入L‑酒石酸，搅拌，加入晶种，搅拌10‑24小时，自然析晶，抽滤，滤饼干燥得（+）邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐；（3）将（+）邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，按照现有技术进一步，合成制备得到氯吡格雷。

【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷的制备方法，包括下述步骤: (O将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解于水中，加入有机溶剂，调节混合溶液PH至碱性，分液收集有机相，浓缩至干，得到邻氯苯甘氨酸甲酯； (2)将邻氯苯甘氨酸甲酯溶于异丙醇，加入L-酒石酸，搅拌，加入晶种，搅拌10-24小时，自然析晶，抽滤，滤饼干燥得(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐；(3)将(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，按照现有技术进一步，合成制备得到氯吡格雷。2.如权利要求1所述氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中制得的(+)...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭超，
申请(专利权)人：成都医路康医学技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51