本发明专利技术公开了一种３－乙氧基－４－乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以４－甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中双烷基化反应得２－乙氧基－４－甲基苯甲酸乙酯，并将２－乙氧基－４－甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶于２－甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得３－乙氧基－４－乙氧羰基苯乙酸。本发明专利技术产品为白色粉末，为白色粉末，熔点７８－８０度，含量９９．４％；本发明专利技术的方法使用溶剂Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、２－甲基四氢呋喃可反复回收套用、操作简单、环境友好，可实现工业化生产。本发明专利技术方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本发明专利技术方法中，工业化操作简单。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
瑞格列奈是第一餐时体内血糖调节新药，属于非磺脲类结构的胰岛素分泌促进 剂，能快速地促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病者的糖合血红蛋白(HbAlC)和餐血糖 (PBG)，被被誉为“餐时血糖调节剂”。该药由丹麦诺和德公司和德国勃林格殷格翰姆公司联 合开发，于1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。2000年在中国上市。该 药口服方便，剂量小，副作用小，已在多个国家上市，可作为II型糖尿病的一线治疗药物。 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸是制备瑞格列奈的关键中间体。3-乙氧基-4-乙氧羰基苯 乙酸 3-Ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid CAS :99469-99_5 为白色粉末,熔点 78-80 度，含量 99. 4%张海平(CN101153010A北京德众万全药物技术开发有限公司)专利技术了在醚类溶剂 中，将4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试 剂，然后不经滴加到干冰中，最后水解分离得到制备降糖药瑞格列奈的关键中间体3-乙氧 基-4-乙氧羰基苯乙酸。避免了使用氰化钠和盐酸等剧毒腐蚀性物品，使反应安全性大大 增加，同时减少了水解带来的副产物，反应步骤缩短，但需要不能套用大量溶剂增加了成本 且收率只有39% .该方法的反应路线为 美国专利US6686497B1报道了以4_甲基水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在 下，在N，N-二甲基亚砜中，于35-40度下反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与 正丁基锂与二异丙胺存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰三胺溶液中反应。-75度通入二氧化 碳反应得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。不足之处是四氢呋喃及二甲基亚砜无法回收套 用，导致原料成本的增加。美国专利US20040249188A1报道了以4-甲基水杨酸为原料，与硫酸二甲酯在碳酸 钾的存在下，在甲苯中反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在 下，在二氯甲烷和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基苯甲酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧 基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存下，在甲苯中与硫酸二甲酯反应得到双酯，然后进 行选择性水解得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸.不足之处是使用剧毒品硫酸二甲酯、氰 化钠及国际上已淘汰禁用的四氯化碳，不适合工业化生产。浙江耐司康药业公司开发了另一条合成路线(CN101220007A)，虽然工艺简单、收 率达89.5%，可惜原料2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯国内不易得到，无法工 业化生产。该方法的反应路线为 文献Journal of Medicinal Chemistry, 1998,41 (26), 5219-5246.经 6 步反应 (其中五步需要层析处理)得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸总收率为50. 17%，产品熔点 70-71度.该路线步骤繁琐，操作危险，成本相当高，且采用毒性较大的氰化物，四氯化碳及 氯化氢气体等反应试剂，反应过程需高温回流，同时在水解时要控制碱的使用量，副反应较 多，生成的产品较难纯化产品质量差，对环境污染较大；不适合工业化生产。该方法的反应 路线为 王迷娟，张秋佳，尹大力(中国医药工业杂志，2006，37 (6)，378 379)用4-甲基 水杨酸与硫酸二乙酯同时酯化羧基和醚化酚羟基得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在 二异丙胺锂(LDA)作用下形成甲基碳负离子，再用氯甲酸乙酯经选择性水解得到3-乙氧 基-4-乙氧羰基苯乙酸，纯度99. 4%熔点75-76度.总收率58%该方法的反应路线为 ,6 184-186)用氮气保护下-78度二异丙胺与1. 6mol/L 丁基锂正己烷溶液，滴加2-乙氧 基-4-甲基苯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，然后加入氯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，用盐酸调 PH = 7 ；乙醇溶液中氢氧化钠水解；盐酸酸析，甲苯_正己烷重结晶。熔点75-76度陈迎春在硕士学位论文抗糖尿病药物瑞格列奈中间体的合成研究简化了瑞格列 奈中间体3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成，由以往的六步反应50. 4%收率改进至两步 反应50 %的产率，成本较低，反应条件温和，适合工业化生产。因此，开发一条能够解决上述不足的工艺路线具有重要的意义。本专利技术提供了合 成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸新工艺，所述方法通过使用不那么昂贵和危险的原料来提 高经济性，并且其产率更高。所述方法避免了色谱法或特殊的重结晶技术中冗长且麻烦的 步骤，能经济且方便地已工业化规模生产。它具有高效，低毒，操作简单，收率较高，两步反 应的总收率达到了 61. 5%，是一条很有工业化前景工艺路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、产品纯度高的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙 酸的合成方法。本专利技术的技术解决方案是一种，其特征是依次包括下列步骤(1)烷基化以4-甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在N，N- 二甲基甲酰胺中双烷 基化反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯；(2)酰化将步骤(1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶 于2-甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得3-乙氧 基-4-乙氧羰基苯乙酸。2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯加入二异丙基氨基锂中时，二异丙基氨基锂温度 为-80 0C ο本专利技术产品为白色粉末，为白色粉末，熔点78-80度，含量大于99.4% ；本专利技术的 方法使用溶剂N，N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃可反复回收套用、操作简单、环境友好， 已实现工业化生产。本专利技术方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本专利技术方法中，工 业化操作简单。下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。 具体实施例方式1)烷基化在干燥的1000升反应锅中，真空抽入300公斤N，N_ 二甲基甲酰胺，搅 拌下分别加入200公斤碳酸钾及100公斤4-甲基水杨酸，控制温度0°C滴加200公斤溴乙烷，滴毕10°C保温24小时。加入200公斤甲苯搅拌30分钟，抽滤去白色固体。滤液300公 斤水洗、分层。有机相用30公斤无水硫酸镁干燥24小时，抽滤，滤液浓缩至干得135公斤 油状物2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，GC纯度99. 8%。2)酰化干燥的2000升不锈钢反应锅中，真空分别抽入900公斤2_甲基四氢呋 喃、200公斤二异丙胺。夹套通入液氮，降温至_40°C。搅拌下用氮气压入300升2. 5M正丁 基锂正己烷溶液，温度控制在_30°C至_40°C。加毕继续搅拌保温30分钟。降温至-80°C， 滴加入135公斤步骤1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯(未经纯化处理)和100公 斤2-甲基四氢呋喃混合液；温度控制在-70°C至-80°C。加毕继续搅拌保温1小时。-80°C 以下，通入75公斤二氧化碳。通毕继续搅拌保温1小时。自然升温至10°C;减压回收尽溶 剂，真空抽入已加好300公斤纯水的搅拌下反应锅中。搅拌30分钟，分出下层料水层装桶。 料水层抽至反应锅内，加入25公斤活性碳搅拌1小时，过滤，滤液搅拌下滴加30%硫酸调 PH = 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种３－乙氧基－４－乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤： （１）烷基化：以４－甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中双烷基化反应得２－乙氧基－４－甲基苯甲酸乙酯； （２）酰化：将步骤（１）得到的２－乙氧基－４－甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶于２－甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得３－乙氧基－４－乙氧羰基苯乙酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：仇章明，
申请(专利权)人：启东市沪东化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。