一种红细胞搭便车偶联物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体的说是一种红细胞搭便车型

【技术实现步骤摘要】
一种红细胞搭便车偶联物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体的说是一种红细胞搭便车型
(SS31
‑
Rapa)
偶联物及其制备方法和在药物递送领域和治疗氧化应激损伤相关疾病中的应用
。

技术介绍

[0002]活性氧
(Reactive oxygen species,
简称
ROS)
是一系列氧气未完全还原形式的总成，在细胞内线粒体中通过三羧酸循环和脂肪酸氧化等过程产生，主要包括超氧阴离子
(O2·
‑
)、
过氧化氢
(H2O2)、
单线态氧
(1O2)
和羟基自由基
(
·
OH)。
在正常机体中，
ROS
可以调节氧化还原平衡，对维持机体的各项生理功能起着十分重要的作用
。
过量产生的
ROS
会造成线粒体内膜上特有的心磷脂过氧化并干扰线粒体内膜上微域的稳定性进而引起线粒体内膜的破损
。
这会导致位于线粒体内膜上的呼吸超复合物破损和细胞色素
C
从线粒体内膜上分离，大幅度降低线粒体内
ATP
合成的速度，并且增加在呼吸链中电子的遗失，进一步促进
ROS
的产生
。
除此之外，这一过程还会导致线粒体内膜的通透性发生改变，导致细胞色素
C
和线粒体
DNA
等促凋亡和促炎性细胞因子进入细胞内，并导致细胞死亡
。
目前，大量研究表明，
ROS
过量产生所引起氧化应激损伤在急性肾损伤
、
神经退行性疾病
、
手术后的缺血再灌注损伤
、
休克和炎症反应的发生中均扮演着十分重要的角色
。
因此，清除
ROS
，保护线粒体的结构与功能成为了治疗氧化应激损伤导致的疾病的重要治疗方法
。
目前，
SS
抗氧化肽
、CoQ10
和
Mito
‑
TEMPO
等线粒体靶向
ROS
清除剂以及没食子素
、
胆红素
、
姜黄素
、
槲皮素
、
奥替拉普和依达拉奉等抗氧化剂已经广泛应用于治疗
ROS
过量产生而引起的氧化应激损伤相关疾病
。
[0003]在这其中，
SS31(Arg
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)
，作为一种抗氧化四肽，目前已经在临床试验中用于治疗多种线粒体相关的疾病，包括原发性线粒体肌病
、
巴氏综合征
、
心力衰竭和肾动脉血管手术后的缺血再灌注损伤等
。SS31
可以通过静电力和疏水作用力特异性结合线粒体内膜上特有的心磷脂，维持线粒体内膜的內脊和微域的稳定，进而保护线粒体的结构与功能，防止氧化应激引起的细胞损伤
。
然而，作为一种合成类多肽，
SS31
较差的药动学性质使得其并未获得理想的临床试验结果
。
目前，研究人员尝试改变
SS
抗氧化肽的氨基酸序列来改善其药动学性质，以获得更好的治疗效果
。

技术实现思路

[0004]本专利技术为改善抗氧化肽
SS31
的药动学特性和提高其在氧化应激引起的相关疾病治疗效果提供了新的策略和更多的选择，满足临床中对高效治疗急性氧化应激引起的相关疾病的迫切需求；进而提供一种红细胞搭便车型
(SS31
‑
Rapa)
偶联物及其制备方法和在药物递送领域和治疗氧化应激损伤相关疾病中的应用
。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0006]一种红细胞搭便车型偶联物，偶联物结构为
S
‑
C
‑
L
‑
R
，其中，
S
为抗氧化功能的多肽，
C
为敏感型连接臂，
L
为
Linker
，
R
为能够与红细胞的结合蛋白靶点结合的物质；
[0007]或，偶联物的盐
。
[0008]所述抗氧化功能的多肽为
SS31(Arg
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)、SBT
‑
20(Phe
‑
Arg
‑
Phe
‑
Lys
‑
NH2)、SBT
‑
68(Arg
‑
Dmt
‑
Ala
‑
Phe
‑
NH2)、SBT
‑
100(Arg
‑
Dmt
‑
His
‑
Phe
‑
NH2)
或
SBT
‑
131(Orn
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)。
[0009]所述敏感型连接臂为二硫醚衍生物
、
基质金属蛋白酶或组织蛋白酶响应肽；其中，二硫醚衍生物为酮缩硫醇；基质金属蛋白酶响应肽为
GPLGLAGC
肽段；组织蛋白酶响应肽为
DVED
肽段
。
[0010]所述
Linker
的结构中一端含与自裂解结构相连的活性位点，另一端含能够与红细胞内的结合蛋白靶点结合的物质结合的活性位点，且，循环长度为
PEG4‑
PEG
10
。
[0011]所述敏感型连接臂为二硫醚衍生物时，
Linker
中与其结合一端的活性位点为氨基或羟基，另一端结合位可以与红细胞内结合物质连接
(R)
，且，循环长度为
PEG4‑
PEG
10
；敏感型连接臂为基质金属蛋白酶敏感肽时
Linker
中与其结合一端的活性位点为氨基或羟基，另一端结合位点可以与红细胞内结合物质连接，且，循环长度为
PEG4‑
PEG
10
；敏感型连接臂为组织蛋白酶响应肽时
Linker
中与其结合一端的活性位点为氨基或羟基，另一端结合位点可以与红细胞内结合物质连接，且，循环长度为
PEG4‑
PEG
10
。
[0012]所述能够与红细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种红细胞搭便车型偶联物，其特征在于：偶联物结构为
S
‑
C
‑
L
‑
R
，其中，
S
为抗氧化功能的多肽，
C
为敏感型连接臂，
L
为
Linker
，
R
为能够与红细胞的结合蛋白靶点结合的物质；或，偶联物的盐
。2.
根据权利要求1所述的红细胞搭便车型偶联物，其特征在于：所述抗氧化功能的多肽为
SS31(Arg
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)、SBT
‑
20(Phe
‑
Arg
‑
Phe
‑
Lys
‑
NH2)、SBT
‑
68(Arg
‑
Dmt
‑
Ala
‑
Phe
‑
NH2)、SBT
‑
100(Arg
‑
Dmt
‑
His
‑
Phe
‑
NH2)
或
SBT
‑
131(Orn
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)。3.
根据权利要求1所述的红细胞搭便车型偶联物，其特征在于：所述敏感型连接臂为二硫醚衍生物
、
基质金属蛋白酶或组织蛋白酶响应肽；其中，二硫醚衍生物为酮缩硫醇；基质金属蛋白酶响应肽为
GPLGLAGC
肽段；组织蛋白酶响应肽为
DVED
肽段
。4.
根据权利要求1所述的红细胞搭便车型偶联物，其特征在于：所述
Linker
的结构中一端含与自裂解结构相连的活性位点，另...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪卓，于博鸿，王永军，杨杨，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：