用于预防和治疗线粒体肌病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于预防和治疗线粒体肌病的组合物和方法

【技术实现步骤摘要】
用于预防和治疗线粒体肌病的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为
2017
年
05
月
19
日
、
申请号为
201780045277.8、
专利技术名称为“用于预防和治疗线粒体肌病的组合物和方法”的中国专利申请的分案申请
。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于
2016
年5月
19
日提交的美国临时申请第
62/338777
号；
2016
年6月
16
日提交的
62/351100
；和
2016
年9月
16
日提交的
62/395903
的优先权的权益
。
每个前述申请的内容通过其全文引用的方式并入本文中
。


[0004]本技术总体上涉及用于预防
、
改善或治疗线粒体肌病和
/
或减轻一个或多个与线粒体肌病相关的风险因素
、
病征或症状的严重程度的组合物和方法
。
另外，本技术涉及向患有线粒体肌病或有患线粒体肌病风险的对象施用有效量的芳香族阳离子肽
(
例如
D
‑
Arg
‑
2',6'
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2)
或其药学上可接受的盐
。

技术介绍

[0005]提供以下描述以帮助读者理解
。
所提供的信息或所引用的参考文献均不被认为是本文公开的组合物和方法的现有技术
。
[0006]线粒体肌病包含一组由线粒体或核
DNA
的突变导致有缺陷的线粒体代谢而引起的遗传性病症
。
术语线粒体肌病用作一组其中肌肉疾病是重要表现的病症的描述性术语，尽管这种疾病很少孤立地发现
。
线粒体肌病可能影响多个器官系统和组织
。
大多数线粒体肌病涉及表现出加速衰老的病征和症状
(
包括神经退行性疾病
、
卒中
、
失明
、
听力损伤
、
糖尿病和心力衰竭
)
的儿童
。
[0007]线粒体肌病的临床表现是可变的，但通常包括肌肉无力和萎缩
、
横纹肌溶解
、
肌红蛋白尿和运动不耐受，包括运动诱发的痉挛和肌痛
。
在一些个体中，肌病在控制眼球和眼睑运动的肌肉中最为突出
。
两种常见的后果是可以是轻度的或导致眼外肌完全麻痹的眼球运动的逐渐麻痹
(
称为进行性眼外肌麻痹
(progressive external opthalmoplegia
，
PEO))
以及称为上睑下垂的上眼睑下垂
。
虽然
PEO
是一种常见的表现形式，但其并不是由
mtDNA
突变引起的线粒体肌病的专性发现
。
线粒体肌病也可以导致面部和颈部其它肌肉的无力和萎缩，这可以导致言语不清和下咽困难
(
吞咽困难
(dysphagia))。
运动不耐受也称为运动性疲劳，在受影响的个体之间可以有很大差异
。
虽然一些个体会在体育活动中遇到麻烦，但其它人会在日常活动中遇到问题
。
虽然尚未发现由
mtDNA
突变引起的线粒体肌病临床表现的可变性的原因，但
mtDNA
突变的异质性
、
复制性分离和阈值效应可能是发病机制的重要因素
。
如果细胞中线粒体的阈值比例有缺陷，并且如果组织内这些细胞的阈值比例具有缺陷性线粒体，则组织或器官功能障碍的症状可以表现出来
。
其中突变型
mtDNA
的比例超过阈值水平的肌肉细胞区段将显示出酶缺陷
。
[0008]从线粒体肌病患者获得的肌肉活检的形态学分析揭示某些典型改变
。
线粒体肌病的标志是破碎红纤维
(ragged
‑
red fiber
，
RRF)
，这是一种表现出通过改良的
Gomori
三色技
术染成红色的线粒体的积累的异常肌纤维
。RRF
的线粒体通常是超微结构异常的并且通常含有次晶内含物
。
许多具有破碎红纤维的患者常表现为脑肌病
。
然而，活检中没有破碎红纤维并不排除线粒体病因
。
[0009]没有已知的用于线粒体肌病的疗法
。
对于患有线粒体肌病的患者，很少有治疗方法可用
。
旨在治疗线粒体肌病的可用药理学治疗方法都不能完全改善这种病症
。

技术实现思路

[0010]一方面，本公开提供通过向对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽
(
例如
D
‑
Arg
‑
2',6'
‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2(MTP
‑
131))
或其药学上可接受的盐在有需要的对象中治疗或预防线粒体肌病和
/
或治疗或预防线粒体肌病的病征或症状的方法，从而导致预防或治疗线粒体肌病的一种或多种病征或症状
。
在本技术的方法的一些实施方式中，药学上可接受的盐包含乙酸盐
、
酒石酸盐
、
三氟乙酸盐或盐酸盐
。
[0011]在一些实施方式中，线粒体肌病选自以下疾病和
/
或与以下疾病或病况有关：卡恩斯
‑
塞尔综合征
(Kearns
‑
Sayre syndrome
，
KSS)
；雷伯氏遗传性视神经病变
(Leber's hereditary optic neuropathy
，
LHON)
；莱氏综合征
(Leigh syndrome
，
LS)
；
MEGDEL
综合征；线粒体
DNA
耗竭综合征
(mitochondrial DNA depletion syndrome
，
MDS)
；线粒体肌病
(mitochondrial myopathy)、
脑肌病
(encephalomyopathy)、
乳酸性酸中毒
(lac本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
肽
D
‑
Arg
‑2′
,6
′‑
Dmt
‑
Lys
‑
Phe
‑
NH2或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的对象中治疗或预防线粒体肌病的药物中的用途，其中，所述线粒体肌病为肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维
(MERRF)。2.
根据权利要求1所述的用途，其中，每天施用所述肽，持续2周或更长时间
。3.
根据权利要求1所述的用途，其中，每天施用所述肽，持续
12
周或更长时间
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，所述对象已诊断为患有线粒体肌病
。5.
根据权利要求1所述的用途，其中，线粒体肌病的病征或症状包含一种或多种选自由以下组成的组的症状：呼吸节律异常
、
脉络丛功能异常
、
代谢物积累
、
酸中毒
、
不对称血管扩张
、
共济失调
、
基底神经节钙化
、
基底神经节病变
、
双侧纹状体坏死
、
腹鸣
、
脑干事件伴动眼麻痹
、
快速肌腱反射
、
恶病质
、
碳水化合物不耐受
、
心律失常
、
心脏肥大
、
小脑萎缩
、
大脑萎缩
、
肌肉萎缩
、
舞蹈病
、
舞蹈手足徐动症
、
慢性部分去神经支配
、
便秘
、
肌肉中的
COX
缺陷
、
痴呆
、
皮质脊髓束脱髓鞘
、
发育迟缓
、
腹泻
、
弥漫性脑白质病
、
远端关节弯曲
、
远端肾小管性酸中毒
、
构音障碍
、
畸形相
、
吞咽困难
、
肌张力障碍
、
血浆脱氧尿苷和脱氧胸苷水平升高
、
血浆胸苷水平升高
、
血清肌酸激酶水平升高
、
脑病
、
上腹痛
、
阶段性脑病
、
运动不耐受
、
外分泌功能不全
、
步态障碍
、
胃肠动力障碍
、
葡萄糖不耐受
、
心传导阻滞
、
偏瘫
、
遗传性痉挛性下肢轻瘫
、CSF
蛋白水平高
、CSF
中的高香草酸
(HVA)
高
、CSF
中的乳酸盐水平高
、
器官距离过远
、
高血压
、
肥厚性心肌病
、
过度换气
、
听觉减退
、
胼胝体发育不全
、
张力减退
、
右束支传导阻滞不全
、
肌腱反射增加
、
乳酸性酸中毒
、
肢体手足徐动症
、
肢体痉挛
、
所有凝视领域的运动受限或缺乏
、
脊柱前凸
、
失语里程碑
、CSF
中的5‑
甲基四氢叶酸
(5
‑
MTHF)
低
、
精神发育迟滞
、
线粒体毛细血管病
、
肌肉线粒体增生
、
运动迟缓
、
运动痉挛
、mtDNA
耗竭
、
脊髓病
、
恶心
、
肾病综合征
、
神经过度兴奋
、
眼球震颤
、
偶尔运动疲劳或疼痛
、
胰腺炎
、
瘫痪
、
感觉异常
、
帕金森氏综合征
、
周围神经病变
、
弓形足
、
视网膜的色素变性
(
视网膜色素变性
)、
进行性脑病
、
进行性或急性脑病
、
近端肾小管性酸中毒
、
假性手足徐动症
、
上睑下垂
、
浦肯野枝状仙人掌形成伴线粒体增加
、
锥体特征
、
破碎红纤维
、
心肺功能降低
、
呼吸驱动降低
、
肾囊肿
、
呼吸衰竭
、
横纹肌溶解
、
最大全身耗氧量
(VO2最大
)
降低
、
癫痫发作
、
感觉神经病变
、
感觉运动性多发性神经病变
、
涎腺炎局灶性节段性肾小球硬化
、
小纤维形态丧失
、
痉挛状态
、
灰质和白质海绵层水肿状态
、
复发性呼吸暂停
、
卒中
、
亚急性坏死性脑脊髓病
、
手足抽搐
、
强直
‑
阵挛性发作
、
肾小管功能障碍
、
肌纤维大小变化
、
血管变窄
、
脊椎异常
、
呕吐
、
无力
、
体重减轻和白质萎缩
。6.
根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象显示出与正常对照对象相比异常的一种或多种能量生物标志物水平
。7.
根据权利要求6所述的用途，其中，所述能量生物标志物选自由以下组成的组：乳酸
(
乳酸盐<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：康德生物医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：