包括四肽部分的化合物制造技术

本发明专利技术涉及旨在用于癌症治疗的化合物的领域。通过允许选择性释放药物的特异性四肽部分的存在获得了这些化合物的选择性。药物具体地是细胞抑制药物、细胞毒性药物或抗癌药物。可以引入保护性封端基团以确保该化合物在血液中的稳定性。四肽部分为ALLP或APKP。四肽部分为ALLP或APKP。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括四肽部分的化合物


[0001]本专利技术涉及旨在用于癌症治疗的化合物的领域。通过允许选择性释放药物的特异性四肽部分(moiety)的存在获得了这些化合物的选择性。该药物具体地是细胞抑制药物、细胞毒性药物或抗癌药物。可以引入保护性封端基团以确保该化合物在血液中的稳定性。四肽部分为ALLP或APKP。

技术介绍

[0002]癌症疗法目前仍是主要医学挑战之一。通常需要包括手术和放射、经典化学毒性化疗、分子靶向药物或免疫疗法的组合治疗方法来治疗癌症和/或防止转移。
[0003]使用化学毒性药物时的主要问题在于它们对于癌细胞的低选择性，从而导致剂量限制和危及生命的毒副作用。最常见的急性毒性是骨髓毒性，其导致严重的白血球减少和血小板减少。一些常用药物还具有更具体的毒性。多柔比星(Dox)，蒽环类药物，是除了严重的骨髓毒性外还引起严重的心脏毒性的化学毒性药物的实例。这些毒性限制其超过500mg/m2的累积剂量的使用。
[0004]用于提高药物的肿瘤特异性的方法与下列结合：(i)肿瘤识别或肿瘤靶向分子(例如，受体配体；参见，例如，Safavy等人，1999
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J Med Chem42,4919
‑
4924)或者(ii)优先在紧邻肿瘤细胞的附近通过优先被肿瘤细胞分泌或产生的蛋白酶切割的肽(“寡肽前药”)。
[0005]已开发了肿瘤特异性寡肽前药如多柔比星的前药。前药激活肽酶不必需是肿瘤特异的，但是可以在这些肽酶在实体瘤的细胞外间隙中(选择性)过度分泌的程度上提高药物选择性并且在癌细胞侵袭和转移中起重要作用。将N
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丁二酰
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β
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丙氨酰
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L
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亮氨酰
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L
‑
丙氨酰
‑
L
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亮氨酰
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多柔比星(Suc
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βALAL
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dox或DTS
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201)选择作为这种候选前药(Fernandez等人，2001，J Med Chem 44:3750
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3)。与未缀合的多柔比星相比，这种前药在小鼠中的毒性是低约5倍，并且在狗中是低约3倍。已证实在大鼠中，在高达8倍剂量下，使用Suc
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βALAL
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dox的长期治疗比使用Dox的心脏毒性显著更低。在几种肿瘤异种移植模型中观察到了Suc
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βALAL
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dox相对于Dox改善的活性(Dubois等人，2002，Cancer Res 62:2327
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31；Ravel等人，2008，Clin Cancer Res 14:1258
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65)。随后，在肿瘤细胞条件培养基和在肿瘤细胞中作为Suc
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βALAL
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dox的激活剂鉴别了两种酶：CD10(脑啡肽酶或calla抗原)和西梅脱寡肽酶
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1(THOP1)(Pan等人，2003，Cancer Res63:5526
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31；Dubois等人，2006，Eur J Cancer 42:3049
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56)。开始了使用Suc
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βALAL
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dox的I期临床研究(通过DIATOS SA)。与游离多柔比星相比，在三倍更高的剂量下发生了Suc
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βALAL
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dox的骨髓毒性。即使在极高的积累剂量(2750mg/m2)下，未报告药物相关的严重心脏不良事件。对于59％的可评价患者观察到了临床益处(Delord等人，未发表)。
[0006]WO02/100353具体地公开了设计有通过CD10可切割的3
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至6
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氨基酸寡肽的化疗前药。WO02/00263公开了具有通过THOP1可切割的3
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氨基酸寡肽的前药和具有通过CD10不可切割的氨基酸寡肽(Leu
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Ala
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Gly)的至少一种前药。WO00/33888和WO01/95945公开了具有4
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至20
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氨基酸寡肽的前药，其包括处于固定位置的非遗传编码(非天然)的氨基酸，其中所
述寡肽通过THOP1可切割。在WO01/95945中，据报道具有βAla
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Leu
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Tyr
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Leu寡肽的至少一种前药耐受CD10蛋白水解作用。WO01/95943公开了具有包括固定的异亮氨酸的3
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至4
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氨基酸寡肽的前药，所述寡肽优选地耐受THOP1；未提供有关CD10
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敏感性或CD10
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耐受性的信息。在WO96/05863中公开了由连接至寡肽(具有至少2个氨基酸)(寡肽本身连接至末端基团)的药物所组成的前药的更一般的概念，并随后在WO01/91798中延伸了这种概念。
[0007]在WO02/07770中公开了其它聚合物药物
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缀合物，其中非药物部分至少包括水溶性聚合物和通过基质金属蛋白酶(MMP)的作用选择性可切割的肽(包括4至5个天然或非天然氨基酸)。WO02/38590、WO03/094972、WO2014/062587和US2014/0087991着重于通过人成纤维细胞激活蛋白(FAPα)可激活的抗肿瘤前药；该前药包括在固定位置具有环状氨基酸的4至9个氨基酸的寡肽。WO99/28345公开了在存在于前药中的小于10个氨基酸的寡肽中通过前列腺特异性抗原(PSA)可蛋白水解切割的前药。
[0008]WO97/34927揭示了FAPα
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可切割前药Ala
‑
Pro
‑7‑
氨基
‑4‑
三氟甲基香豆素和Lys
‑
Pro
‑7‑
氨基
‑4‑
三氟甲基香豆素。WO00/71571着重于FAPα
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可切割前药，其中对CD26(二肽基肽酶IV)的蛋白水解敏感性进行了一些进一步实验研究。
[0009]通过FAPα可激活的其它前药包括蜂前毒肽(promellitin)毒素的前药(LeBeau等人，2009，Mol Cancer Ther 8，1378
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1386)、多柔比星的前药(Huang等人，2011，J Drug Target 19，487
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496)、毒胡萝卜素的前药(Brennen等人，2012，J Natl Cancer Inst 104，1320
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1334)和包括在固定位置具有环状氨基酸的4至9个氨基酸的寡肽的前药(WO03/094972)。
[0010]WO01/68145公开了包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有通用结构C
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OP
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D的化合物、或者所述化合物的药用盐、包括所述化合物的药用晶体或共晶体、或者所述化合物的药用多晶型物、异构体或无定形形式，其中：C是封端基团；OP是四肽部分ALLP(SEQ ID NO:1)或者APKP(SEQ ID NO:2)；D是药物。2.根据权利要求1所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物或异构体，其中D是细胞毒性药物、细胞抑制药物或者是抗癌药物。3.根据权利要求1或2所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式，其中OP和D之间的连接是直接的或者是经由接头或间隔基团间接的。4.根据权利要求3所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式，其中所述接头或间隔基团是自消除接头或间隔基团。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式，其中C和OP之间的连接是直接的或者是经由接头或间隔基团间接的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式，还与大环部分复合。7.一种包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式的组合物。8.根据权利要求7所述的组合物，还包括药用溶剂、稀释剂或载体中的至少一种。9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、盐、晶体、共晶体、多晶型物、异构体或无定形形式或者根据权利要求7或8...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚，
申请(专利权)人：科比欧尔斯公司，
类型：发明
国别省市：