4H咔唑酮曼尼希碱及其合成和应用制造技术

本项发明专利技术涉及１，１，２，２，３－五氢－９－甲基－３－［（吗啡啉－Ｎ－基）甲基］－４－氧代咔唑合成方法和应用。 该曼尼希碱的胺基部分可以是取代吗啡啉基，该曼尼希碱与芳香胺的胺交换反应，就得到带芳香胺片断的４Ｈ咔唑酮曼尼希碱，它们是有效的５－ＨＴ↓［３］受体拮抗剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4H咔唑酮的一类新衍生物，用通式1表示该类新化合物。 结构式1中，R1表示C1～C6的直链烷基，R2、R3、R4和R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基或氢原子。通式1的化学结构特点是在羰基α碳位置上发生了仲胺甲基化故可以归类于曼尼希碱。通式1的反合成分析，揭示其合成子应该是通式为2的化合物，通式为4的化合物和通式为5的化合物。 通式4中，R1表示C1～C6的直链烷基，通式4的反合成分析揭示其合成子是1，3-环已二酮，苯肼和R1Z类烷基化试剂(结构式中，Z是卤素或硫酸根类型的离子基团)，通式5中，Y表示电负性比碳大的杂原子，最易得到的即是甲醛或多聚甲醛。本专利技术用易得到的1，3-环已二酮，苯肼，硫酸二甲酯为原料，合成得到通式4的化合物，再从通式4的化合物，通式2的化合物和多聚甲醛反应合成得到通式1的化合物。据本专利技术方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱中，代表性的化合物是1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-4-氧代咔唑，1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑。关于曼尼希反应的综述性评论书刊已经很多，重要的有Hellmann，H.，Opitz，G.，“α-Aminoalkylierung”，VerlagChemie，Weinheim，Ger.(1960);MaurilioTramontini，“AdvancesintheChemistryofMannichBases”;Synthesis，1973，703～775。前人的工作揭示曼尼希反应机理随反应物和反应条件有明显的差异，在寻求最佳反应条件时，必须对反应条件作深入的基础性研究。当1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，甲醛和吗啡啉在乙醇中反应时，根据速度方程式1kr＝Kxyz方程式1保持反应温度T，pH为常数，改变C的浓度考察其对kr的影响，方程式1中，C表示1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，M表示吗啡啉，F表示甲醛。用反应物浓度对kr作图，若X＝1，kr与该反应物浓度成正比，绘出一条直线，此反应对该反应物而言，是一级反应，若X为其他值，kr与该反应物浓度不成正比，则绘出一条曲线，表明该反应物在生成曼尼希碱的反应途径中经过了某一个中间体，动力学测定结果示于表1，表1数据表明甲醛和吗啡啉在三元反应体系中，先发生表1曼尼希反应的动力学测定结果，T＝78±0.5℃，pH＝10.0 了反应生成中间体。当甲醛的浓度低于吗啡啉浓度的一半时，中间体浓度受甲醛浓度控制，显然，中间体是由二分子的吗啡啉和一分吗啡啉和1分子的甲醛在反应中先生成了加合反应，该中间体立即与反应体系中的4H咔唑酮反应，反应过程可示于图式1。 图式1碱性介质中的反应机理图式1揭示反应可以在不加酸的醇类质子性介质中进行，反应的三元反应物可以是一起加入或者先加入甲醛和吗啡啉，而且醛的浓度至少要达到吗啡啉浓度的一半。本专利技术涉及的曼尼希反应在酸性介质中也能得到50～70%的产率，这时，4H咔唑酮，甲醛，吗啡啉和酸同时加入到反应体系中，产物的产率较高，原因是在酸性介质中，这时的反应中间体不再是N，N′-亚甲基双吗啡啉。N-羟甲基胺和随后的亚胺正离子才是反应的第一，第二中间体，反应历程示于图式2。 图式2加酸条件下的反应机理图式2揭示反应的第一中间体，即N-羟甲基吗啡啉在酸性条件下，除了生成亚胺正离子外，还有可能分解成吗啡啉盐，实际上在整个反应体系中是处于动态平衡中，在反应体系中同时存在有4H咔唑酮，就能及时消耗亚胺正离子，这就减少生成吗啡啉盐的份额，图式2也揭示吗啡啉盐的用量，要大于理论计算用量，4H咔唑酮与吗啡啉的摩尔比为1∶1.5～2.5是适宜的。焦油状高聚物的生成，既增加了曼尼希反应产物的纯化难度，也降低了反应的产率，尤其是在环酮的曼尼希反应中，这种状况特别突出，原因是环酮，仲胺和甲醛反应得到的曼尼希碱的热稳定性差，容易脱去胺基，生成亚甲基环已酮，亚甲基环已酮在室温下就聚合成低聚体。本专利技术方法合成的1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑在熔点(165～166℃)时不发生分解反应，本专利技术的曼尼希反应可以在乙醇或乙酸的沸点温度下回流20～40小时，达到60～70%的产率，粗产品中仅含少量焦油，重结晶一次就得到熔距仅1℃的纯品。通式1的化合物是有用的反应中间体，结构式6中的虚线部份表示在有机合成中的反应活化中心，结构式6中，-CH2-C 的两端联 结电负性不等的二个基团，化学环境的差异使这个碳碳单键容易断裂，当体系中存在另一个酸性组份HX时，诱发生成酮交换的新曼尼希碱，其次，通式6中的羰基电荷并没有分散到吗啡啉片断，仍然是一个可以发生烯醇化的羰基，在还原剂的作用下，羰基被还原成羟基，生成4-羟基的衍生物，是通式6化合物在有机合成上的第二个用途，最后CH2-N 的断裂，在有机合成上可以实现热诱导的Michael加成，次甲基的C-烷基化，H-烷基化和C-胺基化，合成出众多的新结构有机化合物，在化学反应形式上看，C-胺基化是一个新的胺替代了原来的吗啡啉片断，新替代的胺不仅局限于脂肪族胺，可以是苯胺或其它芳香性的环胺。1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑是5-HT3受体拮抗剂，它的盐酸盐二水化合物，临床上对由化学疗法和放射疗法引起的恶心、呕吐有疗效，化合物7的药品名为恩丹西酮。 1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑或1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑，2-甲基咪唑，盐酸在醇类溶剂中回流30小时，就得到化合物7，这一反应具有通用性，有三种实施方案，a)游离的咔唑酮曼尼希碱，游离的2-甲基咪唑溶解于醇中，加入盐酸调节pH至8;b)游离的咔唑酮曼尼希碱先被盐酸调节到pH6，再加入醇及2-甲基咪唑;c)2-甲基咪唑先做成盐酸盐，再加入到咔唑酮曼尼希碱的醇溶液中，无论选择何种实施方案，均不影响化合物7的产率。上述胺交换反应是个平衡反应，为迫使平衡反应偏向于生成化合物7的方向，2-甲基咪唑又是易得的原料，在使用过量于理论用量的5至10倍时能达到70～90%的产率。上述胺交换反应可以在乙醇或丙醇的回流温度下进行，也可以在乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺中进行，使用高沸点溶剂，可以使胺交换反应在100～130℃下进行。用本专利方法，高产率地合成了一类新型结构的4H咔唑酮曼尼希碱，该曼尼希碱的化学结构由红外，氢核磁共振谱，质谱和元素分析结果而被证实，这类新化合物的特征性红外吸收峰是1640(-C＝C-)，1635(C＝0)，760cm(苯环邻二取代);氢核磁共振谱的特征是C5，C6，C7，C8的四个质子中由于C5质子受C4的氧原子影响，其化学位移值移至8.2～8.3PPm，吗啡啉的质子峰分为二组多重峰，它们的化学位移值相差0.70～0.75PPm;在质谱图上，除了出现分子离子峰外，通常有M++1峰，胺甲基峰是基峰。以本专利方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱为原料，它的吗啡啉片断容易被芳胺置换，由于吗啡啉的毒性(LD50，1g/kg)，比低级脂肪胺小(LD50，100mg/kg)，闪点也比较高，对皮肤的刺激性和对设备的腐蚀作用都比低级脂肪胺弱，所以，本专利涉及的胺交换法制备恩丹西酮具有产率高本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的一类４Ｈ咔唑酮曼尼希碱，在通式１中Ｒ↓［１］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链烷基，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］的短链正烷基或异烷基或氢原子。＊＊＊ １。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国生，周文娟，陈国平，金雄民，钱淑芹，陈荣清，王淑芬，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究院，常州第三制药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]