制备哌嗪衍生物的方法技术

通过（２Ｒ）－４－苄基－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪的脱苄基、然后Ｎ－烷基化并转化成盐酸盐获得（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－４－［２－［（２Ｓ）－２－（甲氧基甲基）吗啉代］乙基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪二盐酸盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备下面结构式(I)表示的哌嗪衍生物(即(2R)-1--4-乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(后文可简称为“化合物I”)的新方法 这种化合物具有药理活性，诸如对速激肽的拮抗作用，特别是对P物质的拮抗作用、对神经激肽A的拮抗作用、对神经激肽B的拮抗作用等。
技术介绍
正如在WO97/22597A1、WO98/57954A1和WO00/35915A1中所述，人们已知几种具有药理活性如对速激肽的拮抗作用等的哌嗪衍生物。本专利技术的一个目标是提供一种有用的哌嗪衍生物(即化合物I)的制备方法，这种化合物具有药理活性，诸如对速激肽的拮抗作用，特别是对P物质的拮抗作用、对神经激肽A的拮抗作用、对神经激肽B的拮抗作用等。本专利技术的公开经过对上述问题深入广泛的研究，本专利技术人现已发现一种在亚胺基和酚羟基共同存在时通过选择性烷基化亚胺基而将一侧链导入到化合物I制备方法中的一种中间体即(2R)-1--2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪中的亚胺基上的方法。按照本方法，制备步骤得以缩短，操作被简化并且收率得到提高(常规方法收率为41.5％，本方法收率为76.7％)，其省略了向酚羟基导入保护基团的步骤(如WO00/35915A1中所述)和在该专利技术中在逐步脱苄基和进一步使(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉或其盐反应后脱除上述保护基团的步骤。因此，本专利技术提供了一种制备(2R)-1--4-乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐的方法，其特征在于(1)将(2R)-4-苄基-1--2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(II)所示的化合物)通过还原脱苄基化形成(2R)-1--2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(III)所示的化合物)的步骤；(2)随后让(2R)-1--2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪在一种碱的存在下与(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉或其盐(一种下面所示式(IV)的化合物)反应形成(2R)-1--4-乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(Ia)所示的化合物)的步骤，和(3)随后将(2R)-1--4-乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐。本专利技术可由下面的化学反应式所示 优选的(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉的盐是常用的无毒和药学上可接受的盐，包括酸加成盐如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐；或碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基1，2-乙二胺盐等)等；其中优选盐酸盐。在对本专利技术的说明中，包括在本专利技术范围内的各种定义的优选例子和具体例子详细说明如下。除非具体指明，“低级”是指1到6并优选1到4的碳原子数。优选的“(低级)烷基”包括直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；其中优选异丙基。按照本专利技术制备化合物I的方法的实施方案详细描述如下步骤(1)脱苄基的还原通过常用方法诸如化学还原、催化还原等来进行。用于化学还原的优选还原剂可包括氢化物(例如碘化氢、硫化氢、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)，或金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等)的组合。用于催化还原的优选催化剂可包括常用的催化剂诸如铂催化剂(例如铂板、铂棉、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂线等)，钯催化剂(例如钯棉、钯黑、氧化钯、钯炭、载于碳上的氢氧化钯、胶体钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等)，镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)，钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)，铁催化剂(例如还原铁、阮内铁、Ullmann铁等)等。所述反应通常在常用的溶液诸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等、或不对反应产生负面影响的其它有机溶剂、或所述溶剂的混合物中进行。此外，当用于化学还原的上述酸为液体时，它们也可用作溶剂。还有，除了氢外，甲酸盐(如甲酸铵)也可用于催化还原。还原的温度并没有具体限定，但是所述反应通常在冷却至加热(优选在40-60℃，更优选在50-55℃)下进行。步骤(2)所述反应通常在并不对所述反应产生负面影响的常用溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它有机溶剂中进行。这些常用溶剂可与水混合使用。所述反应在一种无机或有机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)-烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基乙基胺(例如N，N-二异丙基乙基胺等)、N，N-二(低级)-烷基苄基胺等的存在下进行。反应温度并无具体限定，但是所述反应通常在冷却到加热(优选40-60℃，更优选50-55℃)下进行。步骤(3)所述反应通常在常用的溶液诸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、丙酮、2-丁酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或不对反应产生负面影响的其它有机溶剂、或所述溶剂的混合物中进行。反应温度并无具体限制，但是反应通常在冷却、室温或加热下进行。在各个反应完成后，通过常用方法从反应混合物收集各个步骤中的所需化合物。例如，在存在不溶物时，可根据需要过滤澄清和分离不溶物获得所需化合物，然后将水加入到反应混合物(如需要在浓缩后)中、用与水不混溶的溶剂诸如乙酸乙酯萃取、浓缩并干燥萃取物并蒸发溶剂；也可以在下一个步骤使用通过浓缩上述萃取物获得的浓缩物。或者，可通过加入不良溶剂(例如水等)从上述澄清和过滤的反应混合物中结晶收集所需的化合物。此外，在步骤(3)中转化为盐酸盐是一个结晶的例子，所需的化合物可按需要通过加冷却结晶步骤来收集。以这种方式收集的所需化合物通过常规方法干燥，干燥后，按需要通过常规方法进行水分调节而调节到所需的水分含量。另外，按照本专利技术的制备方法，在一种实施方案中可如下面所述的实施例1的(2)下的(a)到(c)中所述，获得倍半水合(理论水分含量3.85％)晶体稳定形式的化合物I，即(2R)-1--4-乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐。实施例下面通过制备实施例和实施例更详细地说明本专利技术，但是本专利技术并不受这些实施例的限制。制备实施例1在室温下，向(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(4.71g)和三乙胺(4.11ml)在甲醇(110ml)中的混合溶液中加入5.8M环氧乙烷(22ml)在甲苯中的溶液。在相同温度下搅拌反应混合物2天后，减压蒸发溶剂。使用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合溶剂通过硅胶柱层析将残渣纯化。收集含所需化合物的流分并减压蒸发溶剂而获得油性物质形式的2-乙醇(4.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－４－［２－［（２Ｓ）－２－（甲氧基甲基）－吗啉代］乙基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）－哌嗪二盐酸盐的方法，其特征在于：（１）将（２Ｒ）－４－苄基－１－［３，５－二（三氟甲基） 苯甲酰基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪通过还原脱苄基化形成（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪的步骤；（２）随后使（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－２－（３－羟基－ ４－甲基苄基）哌嗪在一种碱的存在下与（２Ｓ）－４－（２－氯乙基）－２－（甲氧基甲基）吗啉或其盐反应形成（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－４－［２－［（２Ｓ）－２－（甲氧基甲基）吗啉代］乙基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪的步骤，和（３）随后将（２Ｒ）－１－［３，５－二（三氟甲基）苯甲酰基］－４－［２－［（２Ｓ）－２－（甲氧基甲基）吗啉代］乙基］－２－（３－羟基－４－甲基苄基）哌嗪转化为盐酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：古贺敬一，织井亮毅，藤井洋介，五岛俊介，平林敏，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]