本发明专利技术提供了一种通过３－甲基黄嘌呤或其盐（例如它的二钠盐）甲基化制备可可碱的新方法。所述新方法包括：使３－甲基黄嘌呤或３－甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠或碳酸氢钠存在下，丙酮或丙酮与水的混合物作溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化反应产物。本发明专利技术用丙酮作溶剂减少了磷酸二甲酯的水解损失；碳酸钠或碳酸氢钠为甲基化反应提供了碱性环境与合适的ｐＨ值。滴加磷酸二甲酯进行甲基化反应，具有良好选择性和收率高于其他甲基化工艺１０％以上的优点。丙酮回收再使用。该反应比较完全，副产物咖啡因很少，并且高效液相色谱分析显示粗产品中可可碱的含量超过９０％。本发明专利技术的方法非常适合工业规模生产。本发明专利技术还提供了一种精制可可碱的新方法，其特征在于可可碱粗品溶液通过加入碱如氢氧化钠溶液溶解，脱色，过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于６０－８０℃酸化至ｐＨ值为５－６，过滤并干燥得可可碱成品。本发明专利技术的方法提供的精制收率高达９０％；由本方法制得产品具有标准色泽和高产品品质；而且本法成本低，非常适合工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成化学领域，尤其涉及一种制备和精制可可碱的新方法。
技术介绍
可可碱，又名3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，用如下结构式表示：可可碱是可可豆中主要的生物碱，可可豆含有1.5-3％的可可碱，因此在巧克力中可找到它。在可乐果和茶叶中也可找到这种碱。可可碱属于黄嘌呤类化合物，黄嘌呤类化合物还包括咖啡因和茶碱。尽管该化合物的名称是“可可碱”(theobromine)但它不含有溴，因为该名称实际上是由可可(Theobroma)，即可可树的属名衍生而来。可可碱是一种分子式为C7H8N4O2的结晶体。它微溶于水(0.5g/l)，部分溶于沸水(1g/150ml)，几乎不溶于乙醚和氯仿。然而，可可碱溶于浓酸并中度溶于氨水。作为一种甲基化的黄嘌呤，可可碱是一种有效的环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂(cAMP)，抑制磷酸二酯酶这种酶由活性的cAMP转化为非活性形式。cAMP是各种代谢系统中的第二信使。可可碱可用作制备己酮可可碱的初始原料，己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤的衍生物。己酮可可碱改善血液流动并常用于治疗间歇性跛行和血管性痴呆病。己酮可可碱根据捷克专利279270，可可碱由1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶制备，如下面方案1中描绘的：方案1-->1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶 可可碱本反应包括回流含KOH的乙醇溶液中的化合物1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶，分离出可可碱钾盐，将其溶于水并酸化至pH为6，用醋酸中和得到产物。然而上述方法不具实用性，因为初始原料1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶不是工业原料。欧洲专利0319854公开了一种由3-甲基黄嘌呤起始，通过其与碳酸二甲酯在100bar的压力下、1N盐酸中、在170℃反应2.5小时制备可可碱的方法。欧洲专利0319854还公开了一种由黄嘌呤起始，通过其与碳酸二甲酯在160bar的压力下、1N盐酸中、在200℃反应2.5小时制备可可碱的方法。该方法描绘在以下方案2中：方案23-甲基黄嘌呤 可可碱黄嘌呤 可可碱捷克专利281006公开了一种由3-甲基-2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-1H-嘌呤(3-甲基黄嘌呤)起始，通过起始原料与碳酸二甲酯在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在三乙基苄基氯化铵(TEBAC)存在下反应制备可可碱的方法。该方法描绘在以下方案3中：方案3-->3-甲基黄嘌呤 可可碱其它由3-甲基黄嘌呤起始制备可可碱的方法见描述于，如在罗马尼亚专利RO 101894中，采用苯磺酸甲酯(PhSO3Me)在NaOH存在下甲基化3-甲基黄嘌呤；如在捷克专利267100中，采用氯代甲烷(MeCl)在甲醇中和NaOH存在下甲基化3-甲基黄嘌呤；如在韩国专利申请KR 2008076146中，3-甲基黄嘌呤悬浮于环丁砜，并在碱的存在下被甲基化。然而，因为氯代甲烷是极其易燃和有毒的，使用诸如氯代甲烷这样的试剂是不利的。例如环丁砜，具有非常高的284℃的沸点，因此从最终产物中清除残留的痕量的该溶剂是困难的。Niegel等人在专利DD 222026(东德)中描述了通过3-甲基黄嘌呤和硫酸二甲酯在例如水和甲醇的混合物中，碳酸钾存在下反应合成可可碱(实施例1)，以获得73％收率的可可碱，但是该专利关于所得可可碱的纯度并无记载。在检索制备可可碱改进的方法时，本专利技术的专利技术人重现了专利DD 222026实施例1，而所得可可碱具有非常低的纯度(采用高效液相色谱HPLC分析)，如在比较例1中所描述的那样。很显然，本领域技术人员通过上文中描述的各方法来实现获得高纯可可碱可能不是容易的任务，而且这样所得的精制可可碱收率易偏低。因此，需要一种使用易于获得的起始原料和溶剂生产可可碱的改进方法。此外，该方法应该能够高纯度和收率地分离出产品，而且其中的杂质含量是极少的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备可可碱的新方法，通过在溶剂中，溶剂可以是有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，在碱存在下甲基化3-甲基黄嘌呤或它的盐(例如，二钠盐)，以获得高收率的可可碱。在一个实施例中，本专利技术提供了一种高收率制备可可碱的方法，包括：(a)加热3-甲基黄嘌呤粗品或其盐，溶剂和碱的混合物；(b)加入甲基化试剂并加热；并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。根据本专利技术，在酸化反应混合物后，进一步冷却以获得固体，该固体通过过滤和干燥得到。优选地，通过在此提供的方法获得的可可碱无需任何进一步精制，具有按重量计至少99％的纯度，或者按重量计至少99.5％。优选地，步骤(a)使用的溶剂是有机溶剂诸如丙酮，或有机溶剂例如丙酮，和水的混合物。根据本专利技术的较佳的实施例，如分别在例如实例2和实例3展示的一样，所述反应-->优选在溶剂丙酮和水的混合物中用3-甲基黄嘌呤或在不加水的丙酮中用3-甲基黄嘌呤二钠盐。在本专利技术的较佳实施例中，生产可可碱的方法可以通过在碳酸钠存在下，丙酮作溶剂，3-甲基黄嘌呤二钠盐和硫酸二甲酯反应，再酸化得到产品来实现。根据另一个较佳实施例，生产可可碱方法可以通过在碳酸氢钠存在下，丙酮和水的混合物作溶剂，3-甲基黄嘌呤和硫酸二甲酯反应，再酸化得到产品来实现。根据本专利技术，如表1所示，溶剂与碱的不同组合不会在收率和分离出的可可碱纯度方面产生同样好的结果。多数这些溶剂与碱的组合对于获得具有必需纯度的可可碱是不适用的。根据本专利技术，可可碱可通过包括以下步骤的方法精制：(a)将可可碱与水混合，加入碱并加热该混合物；(b)加入活性炭，搅拌并过滤除去活性炭；(c)加热并酸化所述混合物；并且(d)冷却，过滤所得固体，洗涤并干燥。优选地，精制可可碱的方法进一步包括在酸化混合物和过滤之前加入还原剂。具体实施方式本专利技术提供了一种通过在溶剂中，可以是有机溶剂或者有机溶剂和水的混合物，碱存在下，甲基化3-甲基黄嘌呤或它的盐(如它的二钠盐)制备可可碱的新方法。很显然，本领域技术人员要实现获得高纯可可碱可能不是容易的任务，而且这样所得的精制可可碱收率易偏低。因此，需要一种以高纯度和高收率生产可可碱的改进方法，其中杂质的含量极少。进而，在一个实施例中，本专利技术提供了一种高收率制备可可碱的方法，包括：(a)加热3-甲基黄嘌呤粗品或其盐，溶剂和碱的混合物；(b)加入甲基化试剂并加热；并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。术语“甲基化”，如在此定义的，指的是甲基化反应，即使用甲基化试剂给分子加上一个甲基基团。本文所用术语“3-甲基黄嘌呤粗品”指的是具有按重量计达98.9％纯度的3-甲基黄嘌呤，优选按重量计达约98.5％的3-甲基黄嘌呤。本文所用术语“高纯可可碱”或“精制可可碱”指的是具有按重量计至少99.0％纯度的可可碱，优选按重量计至少99.5％或至少99.8％的可可碱。根据本专利技术，在酸化反应混合物后进一步冷却以获得固体，该固体通过过滤和干燥得到。优选地，通过在此所提本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高收率生产可可碱的方法，包括： （ａ）加热３－甲基黄嘌呤粗品或它的盐，溶剂与碱的混合物； （ｂ）加入甲基化试剂并加热；并且 （ｃ）酸化所述反应混合物以生产可可碱。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CN 2007-12-14 200710116000.8;CN 2007-12-14 20071011.一种高收率生产可可碱的方法，包括：(a)加热3-甲基黄嘌呤粗品或它的盐，溶剂与碱的混合物；(b)加入甲基化试剂并加热；并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。2.如权利要求1所述的方法，其中所述甲基化试剂选自由重氮甲烷，碳酸二甲酯，二甲氧基丙烷，硫酸二甲酯，二甲锌，碘甲烷，氟磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯组成的组。3.如权利要求1所述的方法，其中用于所述反应的所述溶剂是选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，1-甲氧基-2-丙醇，甲苯，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基甲酮和它们的混合物中的有机溶剂，或者是所述有机溶剂和水的混合物。4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸氢锂，碳酸氢铯，及其组合。5.如权利要求1-4所述的生产可可碱的方法，其中所述的方法通过在碳酸钠存在下，丙酮作溶剂，3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯反应，再酸化获得所述产品来实现。6.如权利要求5所述的生产可可碱的方法，其中所述反应混合物酸化后，进一步冷却以获得固体，该固体通过过滤和干燥得到。7.如权利要求5所述的方法，其中进行3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯的所述反应的所述温度为55-60℃；滴加硫酸二甲酯3至5小时，所述反应时间为0.5至1.5小时。8.如权利要求5所述的方法，其中3-甲基黄嘌呤二钠盐∶碳酸钠∶硫酸二甲酯的所述比例按重量计为1∶0.3-0.5∶0.95，而3-甲基黄嘌呤二钠盐∶溶剂的所述比例为1g∶4-6ml。9.如权利要求6所述的方法，其中所述温度在反应完成后降低；所述反应物酸化至pH为4-6，然后过滤，洗涤并干燥以获得可可碱。10.如权利要求1-4所述的生产可可碱的方法，其中所述的方法通过在碳酸氢钠存在下，丙酮和水的混合物作溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：李兴泰，舒瑞友，丰宇胜，杨爱荣，赵丽，尼森比尔曼，
申请(专利权)人：百利高贸易上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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