那可丁纯化方法技术

纯化那可丁以去除颜色和杂质形成诺斯卡品的方法。该方法包括形成具有那可丁产物的异丙醇水溶液，其中溶液的异丙醇浓度为约２０％至约７０％体积；和用强碱调节溶液的ｐＨ至ｐＨ为约１０至约１４，其中从那可丁产物中去除杂质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁(Narcotine)中的 颜色和杂质以形成诺斯卡品(Noscapine)的方法。
技术介绍
已知"那可丁"是不纯形式的"诺斯卡品"的名称。诺斯卡品被确定为CAS 登记号128-62-1，且盐酸诺斯卡品被确定为CAS登记号912-60-7。近几年， 世界上对于诺斯卡品的要求越来越高。然而，由于颜色和杂质，仅有一部分制 备的那可丁中可以被充分地纯化以形成诺斯卡品。而且，存在称为"诺斯卡品 类似物，，的杂质，CAS登记号220875-41-2，认为其来自阿片起始物料中，在 那可丁中可存在高达1.5%。为了符合"协调人用药注册技术要求的国际会议" (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ) (ICH)的夫见定，i若斯卡品类似、 物的量必须较少到低于0.15%。美国专利申请10/648,781 (公开号2005/0049278)涉及制备和使用诺斯卡 品衍生物的方法。该申请公开了衍生物的分离和/或纯化，包括加入水或酸的 水溶液，如盐酸、乙酸、柠檬酸或硫酸。如果使用酸，水层优选通过加入有 效量的适合的碱(如碳酸钠)而呈碱性(即，pH至少8)。然后所得混合物可 以用适合的有机溶剂萃取，如用乙醚、二氯曱烷和/或乙酸乙酯。Ramanathan, V.S.等人Bulletin on Narcotics 33(1)， 55—64 (1981)公开了几 种纯化那可丁的方法，包括使用氢氧化钠水溶液从来自阿片的那可丁-饔粟 碱混合物中分离那可丁。在一个方法中，将那可丁-罂粟碱混合物置于氢氧 化钠中并加热至80-85。C，冷却并过滤以去除不溶的罂粟碱。用40°/"克酸将 澄清的滤液酸化至pH3，并加热至90。C，然后冷却。然后将氢氧化钠溶液 加入到溶液中以升高pH至10，得到白色晶态的那可丁沉淀。Sim， S. K. "Medicinal Plant Alkaloids,"第2版Toronto Press 1970公开了 一种分离阿片的六种主要生物碱(即吗啡、可待因、蒂巴因、罂粟碱、那碎因和诺斯卡品)的分步方法。每种生物碱连续从由阿片粉末制成的起始溶液 中移出。诺斯卡品是从溶液分离的最后一个生物碱，使用氨使溶液呈碱性， 将所得沉淀溶解在沸腾的醇中然后结晶。美国专利1,947,330涉及通过提取吗啡和那可丁制备阿片的生物碱组合 物的方法。根据公开的方法，100份未加工的阿片粉末用500份冷水浸泡12 小时。将溶液加热至65。C，维持l/2小时，然后与水接触。然后残余物用7 份稀磷酸和250份水浸泡6小时。重复几次后，将提取物溶于10克醇，10 克水和5克氨的混合物中。将溶液静置48小时，然后用40。/。醇过滤，并用 水洗涤得到含吗啡和那可丁的残余物。然而，在本领域中需要更有效的纯化那可丁形成诺斯卡品的方法。尤其 是，在本领域中需要提供去除颜色和杂质，包括去除诺斯卡品类似物以形成 诺斯卡品的方法。专利技术简述本专利技术涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁中的颜色和杂质 以形成诺斯卡品的方法。根据本专利技术，从那可丁产物中去除杂质的方法包括将异丙醇水溶液加入 到那可丁产物中，其中溶液的异丙醇浓度为约20%至约70%体积，优选约30o/o 至约60%,最优选约30%至约50%;和用强碱调节溶液的pH至pH为约10 至约14，其中从那可丁产物中去除杂质。附图筒述附图说明图1表示示例性的纯化方法的步骤；pH的相关曲线；和图3表示比较可以在本专利技术的方法中使用的示例性溶液的异丙醇浓度和 pH的相关曲线。专利技术详述本专利技术涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁中的颜色和杂质 以形成诺斯卡品的方法。领域技术人员将理解许多方法可以用于从阿片提取那可丁产物。例如，那可 丁产物可以通过多级提取从阿片中提取，然后从吗啡和可待因中分离。根据本专利技术，从那可丁产物中去除杂质的方法包括形成异丙醇水溶液与那可丁产物的混悬液，其中溶液的异丙醇浓度为约20%至约70%体积，优 选约30%至约60%，最优选约30%至约50%;和用强石威调节溶液的pH至pH 为约10至约14,优选约12至约13,其中从那可丁产物中去除杂质。在一些实施方案中，溶液的异丙醇浓度为约35%至约55%体积。在其它 实施方案中，溶液的异丙醇浓度为约40%至约50%体积。本领域技术人员将理解任何本领域已知的强碱可以用于调节溶液的 pH。例如，可以选择氢氧化钠或其溶液、氢氧化钾或其溶液、氢氧化钙或其 溶液、氧化钙(石灰)或其溶液、碳酸钠或其溶液、碳酸钾或其溶液，或任何 这些的混合物。在一些实施方案中，强碱可以包括氢氧化钠。例如，可以使 用50%氢氧化钠溶液调节pH。在其它示例性实施方案中，可以使用更小浓 度的溶液(如25%氢氧化钠)。在异丙醇水溶液浆化。在一些实施方案中，那可丁的浓度可以为30-40克/100 ml异丙醇溶液。粗制那可丁可以被粉碎成粉末，例如使用Stokes制粒机或 等价物。在用强碱(如氬氧化钠)调节混悬液的pH后，可以搅拌该混悬液。 虽然可以搅拌该混悬液任何时间，但优选搅拌至少15分钟。然后，可收集 纯化的那可丁，例如在过滤器中或通过使用离心。本专利技术方法可以具有产率至少90%的那可丁，更优选至少95%的那可 丁；最优选至少98%的那可丁。根据示例性实施方案，可以从那可丁中去除至少约80%的颜色。在其它 示例性实施方案中，本专利技术的方法可以用于从那可丁中去除至少约90%的颜 色。理想地，将颜色降低至使用在450nm处的分光光度分析小于0.6abs., 优选小于0.4 abs.，最优选小于0.2 abs.，样品制备如下比色皿长度=lcm样品重量=0.8克样品体积=20 ml;容剂=10%磷酸温度=环境温度波长=450nm参比=使用10%磷酸作为空白通过0.45um的Acrodisc过滤样品，然后装入比色皿中用于颜色测定。在其它示例性实施方案中，使用本专利技术的方法，可以从那可丁中去除至 少约85%的罂粟碱和蒂巴因，更优选从那可丁中去除至少约95%的黑粟碱和 蒂巴因。在其它示例性实施方案中，使用本专利技术的方法，可以从那可丁中去 除至少约85%的"诺斯卡品类似物"。在一些实施方案中，使用本专利技术的方法后，那可丁产物将为68%-99% 纯。在其它实施方案中，使用本专利技术的方法后，那可丁产物将为90%-99% 纯。在一些实施方案中，使用本专利技术的方法后，可以进一步使用本领域已知的方法 处理那可丁。例如，可以使用活性炭处理那可丁，并用在异丙醇和水中的氢那可丁中去除杂质。下述实施例仅说明本专利技术，且不应理解为以任何方式限制本专利技术的范 围，因为在阅读本公开内容后，包括在本专利技术中的许多变化和等效物将对于 本领域技术人员来说是明显的。实施例步骤实验#1.用0、 10%和20% v/v的异丙醇水溶液纯化那可丁样品； 且pH8、 10和l2。使用的步骤包括(1)颗粒化那可丁成为粗糙粉末；(2)将 那可丁(10克)加入到装配有磁力搅拌器的烧瓶中，然后加入异丙醇-水(200 m本文档来自技高网...

【技术保护点】
从那可丁产物中去除杂质的方法，该方法包括：　（ａ）形成异丙醇水溶液和那可丁产物的混悬液，其中所述溶液的异丙醇浓度为约２０％至约７０％体积；和　（ｂ）用强碱调节混悬液的ｐＨ至ｐＨ为约１０至约１４，其中从那可丁产物中去除杂质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思G托马基，小莱罗伊洛夫，小约瑟夫P哈尔，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]