包含缺氧定位部分的铼和锝络合物制造技术

公开了新方法、过程和与缺氧定位部分连接的金属络合物，该络合物包括金属（最好是铼或锝的放射性核素）缺氧定位部分和络合配位体，其中结合的所述配位体和所述放射性核素比蔗糖的细胞膜渗透率更大。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在核医学领域里，目前采用的许多方法都包括放射性药物，它可以提供主要器官以及肿瘤中血液流动(灌注)的诊断图像。这些放射性药物在人们所感兴趣的器官中的区域性吸收与流动成正比;高流动区将显示出最高的放射性药物浓度;而较低或无流动区具有较低的浓度。显示这些区域差异的诊断图像可用于鉴别灌注差的区域，但不能提供在明显低灌注区中组织状态的代谢信息。人们需要新的放射性药物，它能够具体确定缺氧组织(即氧不足仍活着的组织)的位置。该化合物应当停留在缺氧区，而不应当停留在氧正常区。具有这些特性的放射性药物将在缺氧区显示出较高的浓度，而在含氧量正常区和梗塞区显示出较低的浓度。该放射性药物的诊断图像应当很容易鉴别出例如心脏和大脑中有醒死危险但仍可挽救的组织。人们知道，肿瘤中往往有缺氧区。当肿瘤的迅速生长与脉管系统的扩张不匹配时便会造成这种情况。Chapman在“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Prvcedures Arevieiw of Recent Clinical Studies”，Radiother.Oncol，20(S1)，13-19(1991)中提出能定位缺氧区的放射性药物也可用来提供诊断和治疗肿瘤的有用图像。此外，能定位于肿瘤缺氧区而且用放射性核素标记具有适度α或β辐射的化合物也可用于肿瘤的内部放射治疗。正如文献Martin et al.(“Enhanced Binding of the Hypoxic Cell MarkerFluoro-misonidazole”，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.2，194-201(1989))and Hoffman et al.(“Binding of the Hypoxic TracerMisonidazole in Cerebral Ischemia”，Stroke，Vol.18，168(1987))所报导的那样，缺氧定位部分，例如缺氧有关的硝基杂环化合物(例如硝基咪唑类及其衍生物)，保留有缺氧组织内是公知的。在大脑或心脏里，缺氧通常跟随着由于例如动脉闭塞或需求增加民血流不足产生的局部缺血。此外，Koh等人(“Hypoxia Imaging of Tumors UsingFluoronitroimidazole”，J.NuCl.Med.，Vol.30，789(1989)试图用18F入射标记的硝基咪唑使肿瘤产生诊断图像。Biskupiak等人(“Synthesis of an(iodovinyl)misonidazole derivative for hypoxia imaging”，J.Med.Chem.Vol.34，No.7，2165-2168(1991)已提出用18F放射标记的硝基咪唑作为适用于单光子图像设备的放射性药物。尽管缺氧定位化合物精确的保留机理尚不知道，但人们相信硝基杂芳化合物(例如甲氧甲基硝基咪唑乙醇)经受了细胞内酶还原(例如，J.D.Chapman，“The Detection and Measurement of Hypoxic Cells in Tumors”，Cancer，Vol.54，2441-2449(1984))。人们相信，这一过程对于氧分压正常的细胞来说是可逆的，但是对于氧不是的细胞来说可发生进一步还原。这导致了反应活性体的形成，它结合在细胞内成分上，为缺氧细胞优选俘获。因此，缺氧显像化合物必须具有某特殊性，它必须能够通过细胞膜，且必须能够被例如还原酶(例如黄嘌呤氧化酶)还原。对于日常临床应用而言，上述缺氧显像剂不够理想。例如，正电子放射同位素(例如F)是回旋加速器产生的和短命的，从而要求同位素的产生、幅射化学合成和诊断图像在单一区域内完成。基于正电子放射同位素的方法成本很高，而且这种中心在世界上也很少。虽然123Ⅰ-放射性药物可用于广泛使用的γ摄影显像系统，但是123Ⅰ的半衰期为13小时(这便限制了基于该同位素的放射性药物的分配)，而且生产费用高。3H标记的硝基咪唑不适用于体内临床显像，只能用于基础研究。医学显像中优选的放射性同位素是99mTc。它的140keVγ光子用于广泛使用的γ摄影机是理想的。它具有较短(6小时)的半衰期，考虑到患者用药的剂量学问题，这是很有利的。通过商业化生产的99Mo/99mTc发生器系统，可以以相对低的价格容易得到99mTc。结果，世界上超过80%的全部放射性核素图像都使用该同位素。为了能将放射性药物广泛应用于缺氧织组成像，化合物必须用99mTc标记。就放射治疗而言，铼放射性同位素，尤其是186Re和188Re，已被证明是实用的。EP 411，491公开了与各种硝基咪唑相连的铼二肟和锝-99m二肟络合物的酸加成物。尽管这些络合物被认为可用于诊断和治疗目的，但人们期望在目标地区中获得更高的铼或锝放射性核素浓度，而用这类封端二肟硝基咪唑络合物获得的浓度较低。已经证实，EP411，491中公开的化合物的还原能力与已知的定位于缺氧区的2-硝基咪唑衍生物相似。此外，该化合物的还原被黄嘌呤氧化酶催化。但是，该化合物的膜渗透性差。因而，尽管该化合物可以被缺氧细胞保留，但是这些化合物向这些细胞的细胞内微区的转移可却不太理想。而且，EP411，491所述的络合物需要一加热步骤以形成缺氧定位放射性标记化合物。如果能够在室温下制备所述络合物的话，所述缺氧定位放射性标记化合物的日常应用将更为方便。对本领域的一项有用的贡献将是一种缺氧定位部分的放射性标记络合物，它保持该部分的生化行为和亲合性，它在室温下用适当的易用的放射性核素标记，并且它能够给目标区提供较大量的期望的放射性核素。本专利技术公开了新的配位体、所述配位体的金属络合物、它们的制备方法及其诊断和治疗用途。特别公开了金属络合物，例如锝和铼络合物，它们与缺氧定位部分连接，并且该络合物对细胞膜的渗透性大于14C-蔗糖。典型的络合物锝放射性核素可用作诊断显像剂，铼放射性核素用作放射治疗中的改进剂。形成这些新络合物的配位体可以包括(但不局限于)二配位基、三配位基或四配位基，它们最好与+5价氧化态的该金属形成锝或铼的中性络合物。所述配位体的例子如下式所示。Ⅰa Ⅰc 式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、囟素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NIIR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环;或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代;R是氢、硫羟基保护基或-(A)p-R2;R是氢、烷基或芳基;m＝2～5;且P＝0～20。显然，按已知方法在与金属络合之前可以将式(Ⅰc)二硫醚还原为相应的Ⅰb二硫醇。连接基团(A)p可以是任何化学部分，它起着将式Ⅰ的缺氧定位部分与络合物的其余部分拉开距离或弧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物Ⅰａ ＊＊＊Ⅰｂ ＊＊＊Ⅰｃ ＊＊＊式中，至少一个Ｒ是－（Ａ）↓［ｐ］－Ｒ↓［２］，其中（Ａ）↓［ｐ］是连接基团，Ｒ↓［２］是缺氧定位部分；并且其中其它Ｒ基团相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、芳基、－ＣＯＯＲ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、卤代烷基、芳烷基、－烷基－ＣＯＯＲ↓［３］、－烷基－ＣＯＮ（Ｒ↓［３］）↓［２］、－烷基－Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］、－芳基－ＣＯＯＲ↓［３］、－芳基－ＣＯＮ（Ｒ↓［３］）↓［２］、芳基－Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］、含氮或氧的５元或６元杂环；或者两个Ｒ基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的，饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被Ｒ基团取代；Ｒ↓［１］是氢、硫羟基 保护基或－（Ａ）↓［ｐ］－Ｒ↓［２］；Ｒ↓［３］是氢、烷基或芳基；ｍ＝２－５；且ｐ＝０－２０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K林达，AD纳恩，DP诺沃尼克，K拉马灵加姆，RJ迪洛科，WL拉姆齐，JP皮罗，
申请(专利权)人：布拉科国际有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]