合成7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其应用技术

本发明专利技术涉及合成式（Ⅰ）的７，８－二甲氧基－１，３－二氢－２Ｈ－３－苯并氮杂－２－酮的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用。

【技术实现步骤摘要】
,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其应用的制作方法
本专利技术涉及合成式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮的方法及其在合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐以及其水合物中的应用 根据本专利技术的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定， 或称为3-{3-辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮， 其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
技术介绍
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。 在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。 该专利的说明书描述了从式(III)的化合物开始来合成伊伐布雷定 并且参照文献J.Med.Chem 1990，Vol.33(5)，1496-1504来制备该化合物。 该文献中描述的制备式(III)化合物的合成路线采用式(I)化合物的烷基化反应 在上述文献中描述了通过使用从(3，4-二甲氧基苯基)乙酸制得的中间体N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺来制备式(I)化合物。将得到的苯基乙酰胺在盐酸的存在下在乙酸中进行环化得到式(I)的化合物，以(3，4-二甲氧基苯基)乙酸计，总收率为58％。 鉴于伊伐布雷定及其盐的工业价值，非常需要寻找一种有效的、能够以极佳的收率获得式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮的方法。
技术实现思路
申请人:现已出人意料地发现，通过采用特定的操作条件，可以在工业规模以高于92％的收率获得化学纯度大于99.5％的式(I)的化合物。 更具体地讲，本专利技术涉及合成式(I)化合物的方法 其特征在于，将式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸 转化成式(V)化合物 其中，基团R1和R2可以相同或不同，表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 将其在酸性介质中进行环化反应，在分离后得到式(I)化合物。 在本专利技术的一个优选实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过如下方法进行首先将式(IV)化合物在有机溶剂中转化成式(VI)化合物 其中X表示卤原子或OCOR3基团，其中R3是直链或支链的(C1-C6)烷基、苯基、苄基或咪唑基， 然后将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱的存在下在有机溶剂中进行缩合反应 其中，基团R1和R2可以相同或不同，表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 以生成式(V)的化合物 在本专利技术的另一个优选的实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过与式(VII)化合物 其中，基团R1和R2可以相同或不同，表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 在偶联剂的存在下在有机溶剂中反应来进行， 以生成式(V)的化合物 可用于式(VII)化合物与式(IV)化合物的缩合反应的偶联剂包括但不限于下列试剂或试剂对EDCI、EDCI/HOBT、EDCI/HOAT、EDCI/NHS、DCC、DCC/HOBT、DCC/HOAT、DCC/NHS、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyBOP、CDI、T3P。 可在偶联剂的存在下用于式(VII)化合物与式(IV)化合物的缩合反应的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。 在本专利技术的一个优选实施方案中，式(V)化合物未进行分离。 在本专利技术的一个优选实施方案中，式(VI)化合物未进行分离。 式(VI)化合物中的基团X优选代表氯原子。 可在将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中使用的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。 在将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中所用的优选的有机溶剂是二氯甲烷。 将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应的温度优选为20至40℃。 将式(IV)化合物转化成其中X表示氯原子的式(VI)化合物所用的优选的试剂是亚硫酰氯。 将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中所用的亚硫酰氯的量优选为每摩尔式(IV)化合物1至1.3摩尔。 可用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。 用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的优选的有机溶剂是二氯甲烷。 式(VI)化合物与式(VII)化合物反应的温度优选为0至40℃。 在与式(VI)化合物的反应中所用的式(VII)化合物的量优选为每摩尔式(VI)化合物1至1.2摩尔。 用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱的量优选为每摩尔式(VI)化合物1至1.3摩尔。 可用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱包括但不限于，吡啶、DMAP和叔胺，例如三乙胺、DIEA、N-甲基哌啶、DBU、DABCO、DBN和N-甲基吗啉。 用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱优选是三乙胺。 可用来进行式(V)化合物的环化以形成式(I)化合物的酸包括但不限于，浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液以及甲磺酸。 将式(V)化合物环化形成式(I)化合物的反应中所用的酸的量优选为每摩尔式(V)化合物5至15摩尔。 式(V)化合物在酸性介质中环化反应的温度优选为0至40℃。 用来进行式(V)化合物的环化以形成式(I)化合物的酸优选为浓硫酸。 当在反应过程中未对反应中间体进行分离时，式(V)化合物的环化反应中所用的浓硫酸的量优选为每克式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸使用1.5至3毫升。 根据本专利技术的方法获得的式(I)化合物尤其可用作合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐以及其水合物的合成中间体。 例如，将式(I)化合物用式(VIII)烷基化 其中，R4和R5可以相同或不同，分别表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷，并且Y表示卤原子，优选溴原子，或甲苯磺酸酯、甲磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成式（Ⅰ）化合物的方法：　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于，将式（Ⅳ）的（３，４－二甲氧基苯基）乙酸：　＊＊＊　（Ⅳ）　转化成式（Ⅴ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅴ），　其中，基团Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相 同或不同，表示直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成１，３－二氧杂环己烷、１，３－二氧杂环戊烷或１，３－二氧杂环庚烷环，　将其在酸性介质中进行环化反应，在分离后得到式（Ⅰ）化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM勒尔斯蒂夫，JP勒库夫，D布里戈，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]