3-(S)-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开的３－（Ｓ）－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯的制备方法如下：用３－溴－１，３，４，５－四氢－２Ｈ－１－苯并氮杂卓－２－酮为原料，经过与苄胺、氯乙酸叔丁酯缩合反应，ＨＣｌ气体成盐反应，Ｐｄ／Ｃ催化下的氢化反应，得到消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂－１－乙酸叔丁酯，该消旋体用Ｌ－（＋）酒石酸进行拆分，中和后得到目标产物。本发明专利技术操作简单，工艺条件温和、安全，三废少，收率高，得到的产物纯度高，色泽好。

【技术实现步骤摘要】
,4，5-四氢-2-氧-1h-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及抗高血压药物苯那普利关键中间体3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
苯那普利商品名洛汀新，是治疗高血压的第一线药物，它是瑞士诺华(Novartis)公司20世纪90年代开发上市的新药，主要用于高血压及肾衰竭病人的治疗。其作用机理为抑制血管紧张素转化酶(ACE)，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II，使全身为周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。该药是第三代降血压药物，它已经在国内外临床中广泛使用，国内尚依赖进口，由于该药的合成技术含量高，制剂附加值高，有良好的开发前景及市场需求，因此作为其重要中间体的(3S)-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(结构如下)也同样具有良好的市场前景。文献 S. African 8303903， 8504765, WO2005009972, SyntheticCommunicaotions 32(21), 3279-3284, 2002等报到了如Scheme 1的合成路线。该路线各步收率都比较理想，但是存在最大的问题是使用了原料叠氮化钠(NaN3 )，该物料受撞击易发生剧烈爆炸，对操作和安全都提出了非常大的要求，不适合大规模的工业化生产。4<formula>formula see original document page 5</formula>文献WO8603753 ， Helvetica Chimica Acta 71(2)， 337-343， CN1844102等报到了如 Scheme 2的合成路线。该路线采用邻苯二甲酰亚胺和溴化物反应引入氨基，操 作简单，收率不理想，造成成本高，另外，由于反应中溶剂量大，废水量大， 造成的三废污染严重。<formula>formula see original document page 6</formula>
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-lH-l-苯并 氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的方法。本专利技术的3-(S)-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的制 备方法，包括以下步骤第一步，以3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮为原料，在碱的作用下， 与苄胺进行縮合反应，在溶剂中回流反应，生成3-苄胺基-2,3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓，3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮和苄胺的摩尔比为1: 1.1~2.0，碱和3-溴-l,3,4，5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮的摩尔比为U 2.0: 1;第二步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓，在碱的作用下，与 卤代乙酸叔丁酯进行縮合反应，在溶剂中回流反应，得到3-苄胺基-2，3，4,5-四氢 -2-氧-冚-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HC1气体，得到3-苄胺基 -2，3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和3-节胺基-2，3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓的摩尔比为1J 2.0: 1，卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基 -2,3,4，5-四氢-2-氧-旧-1-苯并氮杂卓的摩尔比为L2 3.0: 1;200910101088.5第三步，3-苄胺基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐，在Pd/C催化 作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯 并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐酸盐，Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐的重量比为0.03 0.5: 1。第四步，消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐 酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂 卓-l-乙酸叔丁酯。第五步，消旋的3-氨基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯， 在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和L- (+)酒石酸进行拆分反应，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的L- (+)酒石酸盐，苯 甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯 的摩尔比为0.1-1.5: 1， L- (+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH画l画 苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1~2.0: 1。第六步，3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，用碱中和，溶剂萃取，得到3-(8)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶剂重结晶得到3-(S)-氨基-2,3,4,5-四氢 -2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。具体合成路线如下7<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术制备过程中，第一步反应所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或 氢氧化钾，优选碳酸钾；溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选丁 醇。优选3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮和苄胺的摩尔比为1: 1.2。第二步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳 酸钾；溶剂是甲苯、苯或二甲苯，优选甲苯；卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁 酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯，优选溴代乙酸叔丁酯。优选囱代乙酸 叔丁酯和3-苄胺基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓的摩尔比1.5: 1。第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲 醇。优选Pd/C催化剂和3-节胺基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐的重量比0.1: 1。第四步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选氨水；溶剂是甲苯、甲苯或二甲苯，优选甲苯。第五步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲 醇。优选苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙8酸叔丁酯的摩尔比0.5: 1; L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1^1-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.3: 1。第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙垸、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙垸、1,1，2,2-四氯乙垸、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯，优选二氯甲烷； 碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选碳酸钾；重结晶用的 溶剂是环几烷、正几烷、正庚烷或正戊垸，优选正庚烷。本专利技术方法操作简单，工艺条件温和、安本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－（Ｓ）－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：　第一步，以３－溴－１，３，４，５－四氢－２Ｈ－１－苯并氮杂卓－２－酮为原料，在碱的作用下，与苄胺进行缩合反应，在溶剂中回流 反应，生成３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓，３－溴－１，３，４，５－四氢－２Ｈ－１－苯并氮杂卓－２－酮和苄胺的摩尔比为１∶１．１～２．０，碱和３－溴－１，３，４，５－四氢－２Ｈ－１－苯并氮杂卓－２－酮的摩尔比为１．１～２．０∶１；　第二步，３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓，在碱的作用下，与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应，在溶剂中回流反应，得到３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔 丁酯，通入干燥的ＨＣｌ气体，得到３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓的摩尔比为１．１～２．０∶１，卤代乙酸叔丁酯和３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓的摩尔比为１．２～３．０∶１；　第三步，３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓盐酸盐，在Ｐｄ／Ｃ催化作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的３－氨基－２，３， ４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯盐酸盐，Ｐｄ／Ｃ催化剂和３－苄胺基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓盐酸盐的重量比为０．０３～０．５∶１。　第四步，消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－ 氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯盐酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯。　第五步，消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１ －乙酸叔丁酯，在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和Ｌ－（＋）酒石酸进行拆分反应，得到３－（Ｓ）－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯的Ｌ－（＋）酒石酸盐，苯甲醛催化剂和消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－１－乙酸叔丁酯的摩尔比为０．１～１．５∶１，Ｌ－（＋）酒石酸和消旋的３－氨基－２，３，４，５－四氢...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈英奇，王晓钟，黄美云，戴立言，程杰兵，张合良，
申请(专利权)人：浙江新三和医药化工股份有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]