改进的药物递送系统技术方案

一种包含双液泡沫的口服药物递送系统，所述双液泡沫包含：１重量％～２０重量％的连续亲水相，７０重量％～９８重量％的形成不连续相的药用油，所述药用油中溶解或分散有０．１重量％～２０重量％的水溶性差的药物，而且，所述双液泡沫包含０．５重量％～１０重量％的表面活性剂，以便形成稳定的双液泡沫，其中所有的百分比均基于制剂的总重量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种改进的药物递送系统，更具体地说，本专利技术涉及这 样一种改进的药物递送系统，该体系用于即时释放剂型中水溶性差的亲 脂性药物的口服。
技术介绍
对于水溶性差的亲脂性药物，口服其固体剂型(例如片剂)时，因 其生物利用度低且差异大而为人所诟病。人们为此而开发出了一类剂型， 其中，将药物事先溶解在脂类赋形剂中，或溶解在脂类赋形剂与表面活 性剂的混合物或脂类赋形剂、表面活性剂与助溶剂的三元混合物中。这 些组合物使药物的生物利用度增加，但其代价是增加了复杂性，以及在 大多数情况中需要包含非常大量(30%或30%以上)的表面活性剂或乳 化剂。用于亲脂性药物的现有脂类释放赋形剂包括使药物简单地溶解在亲 脂性赋形剂、自乳化油性体系、微乳液和脂质体中。许多综述性文章中 均论述了亲脂性药物释放赋形剂的性能和应用，例如，Humberstone & Charaian (1997) Advanced Dmg Delivery Review,第25巻，第103 128 页，禾口 O，Driscoll (2002) European Journal of Pharmaceutical Science第15 巻，第405 415页。亲脂性溶液许多药物仅在亲脂性油类(特别是三酰基甘油酯)中就具有理想的溶解度。因此可以将药物配成胶囊中的简单溶液来施用，从而获得满意 的吸收和生物利用度。但是，不能期望这种制剂的分散动力学效应与预 分散体系一样迅速。这种剂型的主要缺陷是分散慢。自乳化油体系这类体系有时称为SEDDS ("自乳化药物递送系统")，它包含油和 表面活性剂的混合物，当用水稀释时，该混合物自发地形成水包油型乳液。使用表面活性剂通常可提高药物的溶解度，表面活性剂通常以30% 或大于30%的浓度存在。为了增加药物的溶解度，有时加入助溶剂，例 如乙醇、丙二醇和聚乙二醇。这种剂型是亲脂性的各向同性的液体，这 种液体可以填充到胶囊中，当在胃肠道中这种液体从胶囊中释放出来时， 形成含药物的油/表面活性剂的小液滴的分散液，这些小液滴可迅速扩散。 SEDDS的主要缺点与表面活性剂的大量存在相关，这些表面活性剂除了 对胃肠壁产生潜在的有害影响外，还增加了制剂的成本和复杂性。这些 制剂的例子公开在美国专利第6436430和6284268号公报中。微乳液预浓縮物这些微乳液预浓縮物实质上类似于SEDDS，包含药物、脂类、表面 活性剂和(如果需要)助溶剂以及助表面活性剂的各向同性混合物。对 于自乳化药物递送系统，将其加入到水性介质中时，其分散形成液/液分 散液。微乳液预浓縮物与SEDDS之间的主要区别是形成的分散液的性 质，其中微乳液预浓缩物分散形成热力学稳定的微乳液。已经发现，微 乳液可以提高亲脂性药物的生物利用度，但是存在与SEDDS相同的主要 缺陷——形成微乳液需要非常大量的表面活性剂。这些组合物的例子公 开在美国专利第5993858和6309665号公报中。脂质体脂质体由包裹中心水性腔的有序层状磷脂分子组成。亲脂性药物可 以溶解在磷脂层中。脂质体负载药物的能力足以使之用在不经肠胃的制剂中，但是不特别适合用在口服剂型中。而且，脂质体不稳定且生产成 本高昂，因此用来释放亲脂性药物的可行性不高。这些组合物的例子公开在美国专利第4746516和6090407号公报中。其它剂型包括，将微乳液转变为固体或半固体纳米颗粒，以及使用 多微泡(polyaphron)。美国专利第4999198号公报公开一种包含连续相 和分散相的多微泡，其中，将药物(具体是东莨菪碱)负载在分散相中。 该专利描述了药物从多微泡中缓慢地释放到与多微泡接触的介质中，特 别是药物从多微泡向皮肤的递送。这里描述的专利技术不同于前面在美国专 利第4999198号公报中描述的专利技术。此前的文献均没有提到，将该多微 泡用作例如与硬或软明胶胶囊相容的口服递送系统。在前述专利中没有 给出水与脂质相的具体比例。而且，东莨菪碱是唯一具体明确提及的药 物。前面讨论了递送水溶性差的亲脂性药物的口服制剂的缺点。现有的 制剂都不是特别令人满意。
技术实现思路
本专利技术人现在开发了一种可快速分散的两相体系，该体系用于口服 递送水溶性差的药物，该体系具有低的水含量(低于10重量％的水)， 因此与明胶具有良好相容性，从而能够使相应的药物制剂包裹在硬或软 明胶胶囊中。而且，该两相体系的制备简便，仅需要使用少量的表面活 性剂(表面活性剂是昂贵且有潜在危害的)。因此，本专利技术提供一种包含双液泡沫的口服药物递送系统，所述双 液泡沫包含1重量％ 20重量％的连续亲水性相，70重量％ 98重量％的形成不连续相的药用油，所述药用油中溶解 或分散有0.1重量％ 20重量％的水溶性差的药物，而且，所述双液泡沫包含0.5重量％ 10重量％，优选0.5重量％ 5重量％的表面活性剂，以便能够形成稳定的双液泡沫，所有的百分比均 基于制剂的总重量。这里使用的术语"双液泡沫"，也指现有技术中的"多微泡"，是指 悬浮在连续极性相中的非极性液体的各向异性分散液。这里使用的术语"水溶性差的药物"是指在水中溶解的量低于1重 量％的药物。不连续相包含0.1重量％ 20重量％的药物，例如1重量% 10重量％或2重量％ 7重量％。特别是使用例如聚乙二醇等助溶 剂时， 一些药物也可以存在于连续的亲水性相中。本专利技术使用的药用油优选为甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯 或它们的混合物。特别地，甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯优选 为含6 22个碳原子的脂肪酸的甘油酯。本专利技术中使用的油的例子包括杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗种子油、 琉璃苣油、芥花籽油(canolaoil)、蓖麻油、椰子油、鳕鱼肝油、玉米油、 棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥子油(mustardseedoil)、橄榄油、 棕榈仁油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、豆 油、葵花籽油、胡桃油、麦胚芽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉 籽油、氢化棕榈油、氢化豆油、部分氢化的豆油、氢化植物油、改性的 甘油三酸酯、辛酸/癸酸甘油酯、分馏的甘油三酸酯、三癸酸甘油酯、三 己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、 三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯、三辛酸/癸酸/ 硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、 三油酸甘油酯、三(H^—垸酸)甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和多縮合二元醇 (polyglycolized)的甘油酯、主要含C8-C12脂肪酸链的合成的中等链长 的甘油三酸酯、中等链长的甘油三酸酯、长链的甘油三酸酯、改性的甘 油三酸酯、分馏的甘油三酸酯和它们的混合物。本专利技术中使用的甘油单酸酯和甘油二酸酯的例子包括具有15 40 个碳原子的丙二醇单酯和二酯，包括水解的椰子油(例如Capmul MCM)、 水解的玉米油(例如Maisine 35-1)。甘油单酸酯和甘油二酸酯是碳链长度具有8 16个碳的甘油的单或 二饱和脂肪酸酯。本专利技术中也可以使用精油。本专利技术使用的表面活性剂可以加到双液泡沫的一个或两个相中。本 专利技术使用的表面活性剂优选为烷基聚乙二醇醚、垸基聚乙二醇酯、乙氧 基化的醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含双液泡沫的口服药物递送系统，所述双液泡沫包含：　１重量％～２０重量％的连续亲水相，　７０重量％～９８重量％的形成不连续相的药用油，所述药用油中溶解或分散有０．１重量％～２０重量％的亲脂性的水溶性差的药物，　其中所述 水溶性差的药物是在水中的溶解量低于１重量％的药物，　而且，所述双液泡沫包含０．５重量％～５重量％的表面活性剂，以便形成稳定的双液泡沫，　其中所有的百分比均基于制剂的总重量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉查曼，莫尼卡迪亚斯，米歇尔乔治乌，菲利普居佛格，克里斯多佛波特，科林普顿，弗雷泽斯蒂尔，德里克惠勒，
申请(专利权)人：药品配送方案有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]