本发明专利技术涉及地西他滨的制备和分离纯化方法，本发明专利技术采用的技术方案为以２′－脱氧－Ｄ－核糖和５－氮杂胞嘧啶为基本原料，经甲基化、酰化、三甲基硅醚化、缩合、脱保护等反应和手性拆分分离纯化等步骤制备地西他滨，以廉价的化工产品为原料，反应条件温和，采取简易的手性拆分方法，得到了高纯度的产品（化学纯度为９９．８％以上，光学纯度为９９．６８％以上），大大的降低了生产成本，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗癌药物化学合成方法，具体涉及一种地西他滨的制备及分离纯 化方法。
技术介绍
地西他滨(Decitabine,又名Dezocitadine)，化学名4_ 氨基-1_(2-脱氧-β -D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，是2 ‘-脱氧胞苷的类似物，结构式为 ⑴ 地西他滨是美国SuperGen公司开发的一种新抗癌药物，它能在体内转化为 5'-单磷酸脱氧胞苷的类似物，在DNA聚合酶的作用下掺入DNA的四种碱基中，抑制DNA 的合成及甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而抑制肿瘤细胞的生长，有抗肿瘤作用，适应于 各种实体肿瘤。文献报道了地西他滨的一些合成方法。Nucl. Acid. Res.，1978，54 :109_113报道 的地西他滨的合成路线为用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡 的催化作用下缩合得到产物。中国医药工业杂志，2007，38 (7) :468_469提供了另一条地西他滨的合成路线，他 们以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与醋酐反应得到1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱 氧-D-核糖，其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到 缩合产物，然后氨解脱保护，甲醇重结晶得到地西他滨，氨解脱保护过程中繁琐，反应过程 不易控制。这些报道都没有公开最后产物α，β两种异构体是如何拆分的(地西他滨是β 型)，同时α，β两种异构体分离是较困难的，如何拆分得到高纯度的异构体是合成地西他 滨的关键。CN200810068816. 2提供了一种地西他滨的合成工艺，其具体技术方案为以2_脱 氧-D-核糖、10%的HCl甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、HDMDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、 醋酸胺等为原料，经甲基化、酰化、三甲基硅化、氨化、脱酰化等五部反应得地西他滨，总收 率18. 4%，此工艺缺陷在于所得到产物为地西他滨的消旋体，并没有提供异构体的拆分、纯 化方法，而β构型的地西他滨是起活性作用的异构体，并且在羟基保护中采用甲氧基乙酸酐，造成产物脱保护过程难以进行。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种地西他滨的制备和分离方法，涉及2 ‘ _脱氧-D-核糖 1位羟基的氧甲基化、3，5位羟基的保护、1位氧甲基的酰化、5-氮杂胞嘧啶的活化，以及保 护的2'-脱氧-D-核糖和活化的5-氮杂胞嘧啶的偶联反应和偶联产物的脱保护，所有中 间体的分离和产物的拆分和精制方法。本专利技术公开的地西他滨的制备和分离方法和已公开的地西他滨的制备方法相比， 在合成路线上有较大的改进，克服了现有技术存在的缺陷，公开的合成路线一般采取保护 了的脱氧核糖的氯化物或者溴化物和活化的5-氮杂胞嘧啶进行偶联反应，本专利技术地西他 滨的制备和分离方法采取保护了脱氧核糖的乙酰化物和活化的5-氮杂胞嘧啶进行偶联反 应，通过这样的改进提高了本步的收率；在羟基保护反应中选用更适于反应的稳定的保护 基团，并且更容易脱保护；现有技术地西他滨的制备方法对最终产品的分离纯化没有详细 的公开，本专利技术提供了地西他滨最终产物手性拆分和纯化的方法，通过本专利技术提供的方法， 使最终产物的化学纯度为99. 8%以上，光学纯度为99. 68%以上。本专利技术地西他滨的制备方法，通过以下技术方案来实现，由下列(a-f)6步骤组成 步骤a，甲基化反应2'-脱氧-D-核糖在无水甲醇溶液中和HCI甲醇溶液反应 生成氧甲基化产物⑵；步骤b，羟基的保护反应在无水吡啶的存在下，中间体⑵和RCI (其中 )反应生成保护产物⑶；步骤C，氧甲基的酰化反应；在浓硫酸催化下，中间体(3)和醋酸及醋酐组成的混 酸反应生成酰化产物(4)；步骤d，5"氮杂胞嘧啶的活化；在硫酸铵的催化下，5"氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺 (HMDS)中回流反应，得到氨基保护的硅醚产物(6)；步骤e，偶联反应，在无水四氯化锡的作用下，中间体⑷和中间体(6)反应生成手 性的中间体7(a)和7(β)。步骤f，脱保护反应和拆分，中间体7 ( α )和7 ( β )在甲醇钠的作用下脱保护，然后 在无水甲醇中分步拆分，得到目标产物地西他滨。本专利技术步骤a :2'-脱氧-D-核糖在无水甲醇溶液中和HCI甲醇溶液反应生成氧 甲基化产物。反应温度为OV 64°C，反应时间一般为0. 5小时 12小时；优选反应温度 为15°C 40°C，反应时间为2小时 8小时，具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间。 HCI甲醇溶液的浓度为0.8% 1.2%。TLC检测反应完毕后，加入碳酸银中和多余的HCI。 减压浓缩除去溶剂得到油状的中间体(2)。步骤b，将中间体⑵溶解于无水吡啶中，在_20°C 40°C下滴加RCI的无水吡啶溶液(其中 滴加完成后，保持同种温度反应，反应时间一般为2小时 24小时，具体的反应时间为TLC检测反应 完成的时间；反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，快速搅拌，然后加入氯仿或者二氯 甲烷等萃取，然后按照常规的处理方法处理得到保护产物(3)，中间体(2)对甲氧基苯甲 酰氯=2 2 2.5 (摩尔比)；步骤c，将中间体(3)溶解于醋酸及醋酐组成的混酸反应液中，在_20°C 20°C 下滴加浓硫酸，然后在同种反应温度下反应。其中混酸反应液醋酸及醋酐的组成为体积比 10 5 1，优选体积比10 8 1 ；反应时间为1小时 12小时，具体的反应时间为TLC 检测反应完成的时间；TLC检测反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，然后加入氯仿或 者二氯甲烷等萃取，将萃取液用饱和的碳酸氢钠调节PH值为中性。然后按常规的后处理办 法处理，得到中间体(4)；步骤d，在氮气保护下，将5-氮杂胞嘧啶加入六甲基二硅胺烷(HMDS)中，然后加 入催化量的硫酸铵，加热回流；等到悬浊液变澄清后，再回流4小时 6小时，然后减压蒸 除HMDS，得到氨基保护的硅醚产物(6)；—般的六甲基二硅胺烷5-氮杂胞嘧啶=8 IOml Ig ；步骤e，在氮气保护下，将中间体⑷和中间体(6)溶解于干燥的1，2_ 二氯乙烷 中，在-20°C 40°C下滴加无水四氯化锡的1，2-二氯乙烷溶液，反应生成手性的中间体7(a)和7(β)。中间体⑷和中间体(6)的投料摩尔比为1 1 1.8冲间体⑷和无 水四氯化锡的投料摩尔比为1 0.3 0.6 ；反应温度为-20°C 40°C，优选10°C 30°C; 反应时间为4小时 24小时，具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间；TLC检测反应 完成后，然后按常规的后处理办法处理，得到中间体7(a)和7(β)；步骤f，在氮气保护下，将中间体7(a)和7(β)溶解于无水甲醇中，在_20°C 0°C滴加甲醇钠的无水甲醇的混合液，同种条件下反应，TLC检测反应终点。反应完成后，快 速过滤，将滤液减压蒸干，得到白色的固体，然后加入固体50 100倍量的无水甲醇和10% 量的活性炭回流，回流2小时后过滤，将滤液放置析晶，滤饼再加入固体50 100倍量的无 水甲醇回流，重复以上操作4 5次，合并以上操作得到的晶体，加入晶体80 100倍量的 无水甲醇和10%量的活性炭回流，回流2小时后过滤，将滤液放置析晶。过滤后得到目标产 物地西他滨，地西他滨拆分物料比为无水甲醇地西他滨粗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种地西他滨的制备及分离纯化方法，该方法包括如下步骤： 步骤ａ：在无水甲醇中，２′－脱氧－Ｄ－核糖和ＨＣＩ甲醇溶液反应生成氧甲基化产物（２）； 步骤ｂ：在无水吡啶的存在下，中间体（２）和ＲＣＩ（其中Ｒ＝Ｈ↓［３］ＣＯ－＊－ＣＯ－或Ｏ↓［２］Ｎ－＊－ＣＯ－或＊－ＣＯ－）反应生成保护产物（３）； 步骤ｃ：在浓硫酸催化下，中间体（３）与醋酸和醋酐组成的混酸反应生成酰化产物（４）； 步骤ｄ：在硫酸铵的催化下，５－氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺（ＨＭＤＳ）中回流反应，得到氨基保护的硅醚产物（６）； 步骤ｅ：在无水四氯化锡的作用下，中间体（４）和中间体（６）反应生成手性的中间体７（α）和７（β）； 步骤ｆ：中间体７（α）和７（β）在甲醇钠的作用下脱保护，然后在无水甲醇中分步拆分，得到目标产物地西他滨。 反应路线表示如下： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，白文钦，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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