抗4-1BB抗体及其制备和使用方法技术

本申请提供了抗4

【技术实现步骤摘要】
抗4
‑
1BB抗体及其制备和使用方法
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请号：2018800383857；专利技术名称：抗4
‑
1BB抗体及其制备和使用方法)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2017年8月28日提交的美国临时专利申请No.62551065、2017年8月28日提交的美国临时专利申请No.62551032、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524554、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524557、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524558、2017年8月15日提交的美国临时专利申请No.62545603、2017年8月28日提交的美国临时专利申请62551032和2017年8月28日提交的美国临时专利申请No.62551035，其全部公开内容通过引用明确地并入本文。


[0004]本公开一般涉及抗体
，更具体地涉及抗4
‑
1BB抗体的制备和使用，以及所述抗体在癌症治疗和疗法中的应用。

技术介绍

[0005]癌症是全世界的主要健康问题。仅在美国，据估计，2016年就诊断出了1,685,210例新癌症病例，并有595,690例死亡(http:/www.cancer.gov)。因此，任何可降低癌症严重性或死亡率的药剂都是理想的。
[0006]在免疫系统中，通过由抗原呈递细胞(APC)呈递的外源抗原肽通过T细胞受体(TCR)递送的初级信号，可以活化静息T细胞以应答抗原。除了该初级信号之外，还存在进一步影响T细胞应答的次级正、负共刺激信号。完整的T细胞激活需要次级阳性信号(Lafferty等人，Ausl.J.Exp.Biol.Med.Sci.5327
‑
42(1975))。负的次级信号可导致T细胞抑制和耐受。
[0007]4‑
1BB是具有活化T细胞能力的共刺激免疫检查点分子。4
‑
1BB，也称为CD137，肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)，由淋巴细胞活化(ILA)诱导，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员。据报道CD137的交联增强T细胞增殖、IL
‑
2分泌、存活和细胞溶解活性。此外，它可以增强免疫活性以消除小鼠中的肿瘤。
[0008]辉瑞公司的Utomilumab(PF
‑
05082566)靶向4
‑
1BB，与默克公司的Keytruda结合使用时，可在一项小型临床试验中刺激对癌症的更强免疫系统攻击(https://www.reuters.com/article/us
‑
health
‑
cancer
‑
pfizer
‑
immunotherapy
‑
idUSK CN0Y92W2)。PF
‑
05082566正在进行七项临床试验。(www.clinicaltrials.gov)。

技术实现思路

[0009]本公开尤其提供了抗4
‑
1BB单克隆抗体、其抗原结合部分、其治疗组合物和/或编码其的核酸，以及它们在治疗癌症和其他T细胞功能障碍病症中上调T细胞的功能以增强细胞介导的免疫应答的用途。
[0010]在一个实施方案中，提供了特异性结合人或食蟹猴4
‑
1BB的分离的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268或SEQ ID NO:272具有同源性百分比的氨基酸序列。该同源性百分比不小于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
[0011]在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段对4
‑
1BB的结合亲和力Kd不大于30nM、40nM，50nM、60nM、70nM、80nM、90nM或100nM。
[0012]在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段表现出一种或多种功能特性，例如但不限于与人或食蟹猴4
‑
1BB的高亲和力结合、抑制人或食蟹猴4
‑
1BB活性、诱导细胞凋亡、调节EGFR信号途径、上调EMT基因、增强T细胞活化、刺激抗体应答、逆转免疫抑制细胞的抑制功能或其组合。在一个实施方案中，免疫抑制细胞包括调节细胞。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段通过包括T细胞增殖、IFN
‑
γ和/或IL
‑
2分泌或其组合的机制或途径增强T细胞活化。
[0013]在一些实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可包括人构架区。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可包括人源化抗体、嵌合抗体或重组抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特异性结合人或食蟹猴4
‑
1BB的分离的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268或SEQ ID NO:272具有至少90％同一性的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的分离的mAb或抗原结合片段，其对人或食蟹猴4
‑
1BB具有Kd不大于70nM的结合亲和力。3.权利要求1或2的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其包含可变重链氨基酸序列和可变轻链氨基酸序列，其中所述可变重链氨基酸序列包含如下互补决定区序列：SNYWIC、CIYVGSSGDTYYASSAKG和DSSSYYMFNL，所述可变轻链氨基酸序列包含如下互补决定区序列：QASEDIDTYLA、YASDLA和QGGYYTSSADTRGA。4.根据权利要求3所述的分离的mAb或抗原结...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥勒，
申请(专利权)人：成都百利多特生物药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：