【技术实现步骤摘要】
抗ROR2抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途
[0001]本申请是申请日为2017年5月12日、中国专利申请号为201780029427.6且专利技术名称为“抗ROR2抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途”的中国专利申请的分案申请,要求享有US 62/335,719和US62/447,218的优先权。
[0002]本专利技术涉及抗Ror2抗体、抗体片段和此类抗体及抗体片段的免疫缀合物以及此类抗体、抗体片段和免疫缀合物在诊断和治疗方法中的用途。
技术介绍
[0003]受体酪氨酸激酶(RTK)是一个细胞表面受体家族,其通过配体控制的酪氨酸激酶活性调节一系列正常细胞过程。在过去的20年中,RTK失调已被证明在癌症的发展和进展中起着关键作用。RTK现在被认为是预后分子生物标志物和肿瘤治疗学的靶标。
[0004]Ror2也称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体2,是膜结合的RTK,其在正常骨和软骨发育期间通过其与Wnt5A糖蛋白的结合而被非经典Wnt信号传导激活。Ror2仅具有一个跨膜结构域,该结构域隔开了其细胞外结构域和细胞内结构域(图1)。已知Ror2在各种器官和组织的正常发育中起关键作用。在哺乳动物中,Ror2缺陷型小鼠和Wnt5A缺陷型小鼠在发育形态发生过程中表现出相似的异常,这反映出它们在集中延伸运动和平面细胞极性方面的缺陷。此外,人类Ror2基因的突变是导致遗传性骨骼疾病显性B型短指症和隐性Robinow综合征的原因。已经发现Ror2介导极化细胞迁移,Ror2的功能失调导致可遗传的骨骼疾病和肿瘤 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种特异性结合Ror2蛋白的抗体或抗原结合抗体片段,所述抗体或抗原结合抗体片段在肿瘤微环境中的pH6.0下对Ror2蛋白的结合亲和力,与在非肿瘤微环境中存在的pH7.4下对Ror2蛋白的结合亲和力的比为至少1.5:1,所述抗体或抗原结合抗体片段包含:含有三个互补决定区的重链可变区,所述三个互补决定区具有H1序列、H2序列和H3序列,其中:(a)H1序列为GYTX1TEX2X3X4H(SEQ ID NO:1);(b)H2序列为X5X6X7X8NNGGTGYNQKFKG(SEQ ID NO:2);并且(c)H3序列为X9X
10
X
11
SX
12
YX
13
YX
14
X
15
SYFX
16
X
17
X
18
(SEQ ID NO:3);其中,X1为F或E,X2为Y或D,X3为T或C,X4为M或D或E或Y,X5为G或S,X6为I或E,X7为N或C或L或V,X8为T或D或E,X9为A或I或M或S或T,X
10
为R或Q或H,X
11
为G,X
12
为L,X
13
为S,X
14
为G,X
15
为N或E,X
16
为D或L,X
17
为Y或T,X
18
为W或L,以及含有三个轻链互补决定区的轻链可变区,所述三个轻链互补决定区具有L1序列、L2序列和L3序列,其中:(a)L1序列为SATSSX
19
X
20
X
21
MX
22
(SEQ ID NO:7);(b)L2序列为X
23
TSNLAS(SEQ ID NO:8);并且(c)L3序列为QX
24
X
25
SX
26
YPFX
27
X
28
(SEQ ID NO:9);其中,X
19
为V或E,X
20
为S或D,X
21
为Y或C或D,X
22
为H或G或L,X
23
为G或C或H或P,X
24
为Q或E,
X
25
为R或H,X
26
为S,X
27
为T或D,X
28
为F或D或E,其中所述抗体或抗原结合抗体片段具有以下(a)和(b)两者:(a)在重链互补决定区H1、H2和H3中的一个单点突变,和(b)在轻链互补决定区L1、L2和L3中的一个单点突变,每一个所述单点突变根据与亲本抗体或亲本抗原结合抗体片段的比较确定,在所述亲本抗体或亲本抗原结合抗体片段中,X1至X
28
分别为F、Y、T、M、G、I、N、T、A、R、G、L、S、G、N、D、Y、W、V、S、Y、H、G、Q、R、S、T和F。2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述重链可变区具有选自SEQ ID NO:20
‑
22的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述轻链可变区具有选自SEQ ID NO:15和16的氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中X1至X
28
分别为F、Y、T、M、G、I、N、T、A、H、G、L、S、G、N、D、Y、W、V、S、Y、H、G、Q、R、S、T和F。5.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述重链可变区具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述轻链可变区具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列。7.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述轻链可变区具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。8.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述重链可变区具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。9.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中所述重链可变区具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列。10.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合抗体片段,其中:(a)L1序列为SATSSVSYMH(SEQ ID NO:31);(b)L2序列为GTSNLAS(SEQ ID NO:32);并且(c)L3序列为QQRSSYPFTF(SEQ ID NO:33)。11.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合...
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