【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】条件性活性抗HER2抗体、抗体片段、其免疫结合物及其用途
[0001]本公开涉及抗HER2抗体、抗HER2抗体片段、抗HER2多特异性抗体以及此类抗体和抗体片段的免疫结合物,以及所述抗体、抗体片段、多特异性抗体和免疫结合物在诊断和治疗方法中的用途。
技术介绍
[0002]人类表皮生长因子受体2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的成员。所述受体的二聚化引起受体细胞质域内酪氨酸残基的自体磷酸化并起始多个信号传导路径,导致细胞增殖和肿瘤发生。关于HER2在癌症中的作用的详情可见于许多文章,诸如“癌症中的人表皮生长因子受体2(HER2):过度表达和治疗意义(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)in Cancers:Overexpression and Therapeutic Implications),”伊卡巴尔尼达(Iqbal,Nida)和伊卡巴尔纳维德(Iqbal,Naveed),《国际分子生物学(Molecular Biology International)》,第2014卷,文章ID 852748。
[0003]ERB
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B2基因(又称为“HER2基因”)的过度表达出现在相当大比例的乳癌中。HER2蛋白质的过度表达与疾病复发增加和不良预后明显相关。靶向乳癌中的HER2蛋白质的药剂在HER2阳性乳癌的治疗中具有显著的积极作用。HER2蛋白质的过度表达也出现在卵巢癌、胃癌、肺腺癌、侵袭性型子宫癌、胃癌和唾液腺管道癌中。< ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合至HER2蛋白质的分离的多肽,所述多肽包含:重链可变区,其包括三个互补决定区,所述区具有序列H1、H2和H3,其中:所述H1序列是GFX1IKDTYIH(SEQ ID NO:1);所述H2序列是X2IX3PTX4X5YX6X7YADSVKG(SEQ ID NO:2);并且所述H3序列是WGGDGFYX8MDY(SEQ ID NO:3);其中X1是N或W,X2是R或K,X3是Y或K或D,X4是N或A,X5是G或K,X6是T或D,X7是R或E且X8是A或E;以及轻链可变区,其包括具有序列L1、L2和L3的三个互补决定区,其中:所述L1序列是RASQDVNTX9VA(SEQ ID NO:4);所述L2序列是SASFLYS(SEQ ID NO:5);并且所述L3序列是QQX
10
YTTPPT(SEQ ID NO:6),其中X9是A或D且X
10
是H或D或E;其限制条件是,当X1‑
X8分别为N、R、Y、N、G、T、R和A时,X9不是A且X
10
不是H。2.一种特异性结合至HER2蛋白质和CD3蛋白质的分离的多肽,所述多肽包含:重链可变区,其包括三个抗HER2互补决定区,所述区具有序列H1、H2和H3,其中:所述H1序列是GFX1IKDTYIH(SEQ ID NO:1);所述H2序列是X2IX3PTX4X5YX6X7YADSVKG(SEQ ID NO:2);并且所述H3序列是WGGDGFYX8MDY(SEQ ID NO:3);其中X1是N或W,X2是R或K,X3是Y或K或D,X4是N或A,X5是G或K,X6是T或D,X7是R或E且X8是A或E;以及轻链可变区,其包括具有序列L1、L2和L3的三个抗HER2互补决定区,其中:所述L1序列是RASQDVNTX9VA(SEQ ID NO:4);所述L2序列是SASFLYS(SEQ ID NO:5);并且所述L3序列是QQX
10
YTTPPT(SEQ ID NO:6),其中X9是A或D且X
10
是H或D或E;其限制条件是,当X1‑
X8分别为N、R、Y、N、G、T、R和A时,X9不是A且X
10
不是H;以及六个抗CD3互补决定区L4、L5、L6、L7、L8和L9,其中:所述L4序列是GFTFNTYAMN(SEQ ID NO:54),所述L5序列是RIRSKYNNYATYYADSVKD(SEQ ID NO:55),所述L6序列是HX
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NFX
12
NSKVSWFX
13
Y(SEQ ID NO:70),所述L7序列是RSSX
14
GAVTTSNYDN(SEQ ID NO:71),所述L8序列是GTNKRAP(SEQ ID NO:58),并且所述L9序列是ALWYSNLWV(SEQ ID NO:59),其中X
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是G、S、A或T,X
12
是G或P,X
13
是A或Q,并且X
14
是T或A。3.根据权利要求1或2所述的分离的多肽,其中所述H1序列是GFWIKDTYIH(SEQ ID NO:7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO:50)。4.根据权利要求1或2所述的分离的多肽,其中所述H2序列选自由以下组成的群组:KIYPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:8)RIKPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:9)
RIDPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:10)RIYPTAGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:11)RIYPTNKYTRYADSVKG(SEQ ID NO:12)RIYPTNGYDRYADSVKG(SEQ ID NO:13)RIYPTNGYTEYADSVKG(SEQ ID NO:14)以及RIYPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:49)。5.根据权利要求1或2所述的分离的多肽,其中所述H3序列是WGGDGFYEMDY(SEQ ID NO:15)或WGGDGFYAMDY(SEQ ID NO:51)。6.根据权利要求1或2所述的分离的多肽,其中所述L1序列是RASQDVNTDVA(SEQ ID NO:16)或RASQDVNTAVA(SEQ ID NO:52)。7.根据权利要求1或2所述的分离的多肽,其中所述L3序列是QQDYTTPPT(SEQ ID NO:17)、QQEYTTPPT(SEQ ID NO:18)或QQHYTTPPT(SEQ ID NO:53)。8.根据权利要求2所述的分离的多肽,其中所述L6序列是SEQ ID NO:56和60
‑
67中的任一个并且所述L7序列是SEQ ID NO:57、68或69。9.一种特异性结合至HER2蛋白质的分离的多肽,所述多肽包含重链可变区和轻链可变区,其中所述重链可变区是以下中的一个:
所述轻链可变区是以下中的一个:
10.一种特异性结合至HER2蛋白质的分离的多肽,所述多肽包含重链可变区和轻链可变区,其中所述重链可变区是以下中的一个:
所述轻链可变区是以下中的一个:11.根据权利要求9所述的分离的多肽,其中所述重链可变区和所述轻链可变区选自:
12.根据权利要求10所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是:所述轻链可变区是以下中的一个:13.根据权利要求9所述的分离的多肽,其中所述轻链可变区是:所述重链可变区是以下中的一个:
14.一种特异性结合至HER2蛋白质的分离的多肽,所述多肽包含重链可变区和轻链可变区,其中所述重链可变区是以下中的一个:
所述轻链可变区是以下中的一个:
15.根据权利要求14所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是SEQ ID NO:35并且所述轻链可变区是SEQ ID NO:41
‑
48中的任一个。16.根据权利要求14所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是SEQ ID NO:36并且所述轻链可变区是SEQ ID NO:41
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48中的任一个。17.根据权利要求14所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是SEQ ID NO:37并且所述轻链可变区是SEQ ID NO:41
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48中的任一个。18.根据权利要求14所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是SEQ ID NO:38并且所述轻链可变区是SEQ ID NO:41
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48中的任一个。19.根据权利要求14所述的分离的多肽,其中所述重链可变区是SEQ ID NO:39并且所述轻链可变区是SEQ ID NO:41
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48中的任一个。20.一种抗HER2抗体或抗体片段,其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的分离的多肽。21.根据权利要求20所述的抗体或抗体片段,其中所述抗体或抗体片段在肿瘤微环境中的pH值下对HER2蛋白质的结合亲和力高于在非肿瘤微环境中出现的不同pH值下的结合亲和力。22.根据权利要求21所述的抗体或抗体片段,其中所述肿瘤微环境中的pH值在5.0至6.8的范围内并且所述非肿瘤微环境中的pH值在7.0至7.6的范围内。23.一种抗体或抗体片段,其包含:重链可变区,所述重链可变区包括三个互补决定区,所述区具有序列H1、H2和H3,其中:所述H1序列是GFX1IKDTYIH(SEQ ID NO:1);所述H2序列是X2IX3PTX4X5YX6X7YADSVKG(SEQ ID NO:2);并且所述H3序列是WGGDGFYX8MDY(SEQ ID NO:3);其中X1是N或W,X2是R或K,X3是Y或K或D,X4是N或A,X5是G或K,X6是T或D,X7是R或E且X8是A或E;以及轻链可变区,所述轻链可变区包括具有序列L1、L2和L3的三个互补决定区,其中:所述L1序列是RASQDVNTX9VA(SEQ ID NO:4);所述L2序列是SASFLYS(SEQ ID NO:5);并且所述L3序列是QQX
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YTTPPT(SEQ ID NO:6),其中X9是A或D且X
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是H、D或E;其限制条件是,当X1‑
X8分别为N、R、Y、N、G、T、R和A时,X9不为A且X
10
不为H。
24.一种特异性结合至HER2蛋白质和CD3蛋白质的双特异性抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包含:重链可变区,其包括三个抗HER2互补决定区,所述区具有序列H1、H2和H3,其中:所述H1序列是GFX1IKDTYIH(SEQ ID NO:1);所述H2序列是X2IX3PTX4X5YX6X7YADSVKG(SEQ ID NO:2);并且所述H3序列是WGGDGFYX8MDY(SEQ ID NO:3);其中X1是N或W,X2是R或K,X3是Y或K或D,X4是N或A,X5是G或K,X6...
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