制导和导航控制蛋白及其制备和使用方法技术

本申请提供了制导和导航控制

【技术实现步骤摘要】
制导和导航控制蛋白及其制备和使用方法
[0001]本申请是中国专利技术专利申请
(
申请号：
2019800068467
；专利技术名称：制导和导航控制蛋白及其制备和使用方法
)
的分案申请
。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求
2018
年3月
27
日提交的美国临时专利申请第
62/648880
号和
2018
年3月
27
日提交的美国临时专利申请第
62/648888
号的权益，其全部公开内容明确地以引用方式并入本文
。


[0004]本申请总体涉及具有针对免疫细胞和肿瘤细胞两者上的表面分子的多特异性结合活性的制导和导航控制
(Guidance and Navigation Contral
，
GNC)
蛋白的
，并且更具体地涉及制备和使用
GNC
蛋白
。

技术介绍

[0005]癌细胞发展各种策略以逃避免疫系统
。
免疫逃逸的基础机制之一是免疫系统对癌细胞的识别降低
。
癌症特异性抗原呈递缺陷或缺乏会导致免疫耐受和癌症进展
。
在存在有效的免疫识别的情况下，肿瘤使用其他机制来避免被免疫系统消除
。
免疫活性肿瘤产生抑制微环境以下调免疫应答
。
多个参与者参与成形抑制性肿瘤微环境，包括肿瘤细胞
、
调节性
T
细胞
、
髓系衍生的抑制性细胞
、
基质细胞和其它细胞类型
。
免疫应答的抑制可以通过免疫抑制细胞因子的分泌或从局部环境中消除必需的存活因子以细胞接触非依赖性方式进行
。
细胞接触依赖性抑制依赖于在细胞表面上表达的分子，例如程序性死亡配体
1(PD
‑
L1)
，
T
淋巴细胞相关蛋白
4(CTLA
‑
4)
等
[Dunn
等人，
2004
，
《
免疫
》(Immunity)
，
21(2)
：
137
‑
48
；
Adachi&Tamada
，
2015
，
《
癌症科学
》(Cancer Sci.)
，
106(8):945
‑
50]。
[0006]随着人们继续更好地了解肿瘤逃避免疫系统识别的机制，最近出现了针对这些机制的新的治疗模式
。2011
年3月
25
日，美国食品和药物管理局
(FDA)
批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤的易普利姆玛注射剂
(
伊匹单抗
(Yervoy)
，
Bristol
‑
myerssquibb)。
伊匹单抗与活化的
T
细胞上表达的细胞毒性
T
淋巴细胞相关蛋白
4(CTLA
‑
4)
结合并阻断
CTLA
‑4与抗原呈递细胞上的
CD80/86
的相互作用，从而阻断通过
CTLA
‑4递送到
T
细胞中的阴性或抑制性信号，导致抗原特异性
T
细胞的再活化，从而在许多患者中根除肿瘤
。
在
2014
年的几年后，
FDA
批准可瑞达
(Keytruda)(Pembrolizumab
，默沙东
)
和
Opdivo(Nivolumab
，
Bristol
‑
myerssquibb)
用于治疗晚期黑色素瘤
。
这些单克隆抗体与在活化和
/
或耗尽的
T
细胞上表达的
PD
‑1结合并阻断
PD
‑1与在肿瘤上表达的
PD
‑
L1
的相互作用，从而消除通过
PD
‑1进入
T
细胞的抑制信号，导致抗原特异性
T
细胞的再活化，在许多患者中再次导致肿瘤的根除
。
此后，已经进行了另外的临床试验，将单一单克隆抗体
Yervoy
与单克隆抗体
Yevroy
和
Opdivo
的组合在晚期黑色素瘤的治疗中进行比较，其表明，联合使用抗体可以改善患者的总体生存期和无进展生存期
。(Hodi
等人，
2016
，
《
柳叶刀
·
肿瘤
》(Lancet Oncol.)17(11):1558
‑
1568
，
Hellman
等人，
2018
，
《
癌细胞
》(Cancer Cell)33(5)
：
853
‑
861)。
然而，由于许多临床试验已
经显示使用对一种或多种免疫检查点分子特异的单克隆抗体治疗癌症患者有很大好处，数据显示，只有那些产生抗原特异性
T
细胞识别的新
T
细胞表位的高突变负荷的患者才会显示出临床反应
(Snyder
等人，
2014
，
NEJM 371:2189
‑
2199)。
具有低肿瘤突变负荷的那些患者通常不显示客观的临床反应
(Snyder
等人，
2014
，
NEJM 371
：
2189
‑
2199
，
Hellman
等人，
2018
，
《
癌细胞
》(Cancer Cell)33(5):853
‑
861)。
[0007]近年来，其他研究小组已经开发了不需要抗原呈递细胞存在新表位呈递来激活
T
细胞的替代方法
。
一个实例是双特异性抗体的开发，其中对肿瘤相关抗原特异的抗体的结合结构域，例如
CD19
，与
T
细胞上对
CD3
特异的抗体结合结构域连接，从而产生双特异性
T
细胞接合器或咬合
(BiTe)
分子
。2014
年，
FDA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种制导和导航控制
(GNC)
蛋白，包括，
T
细胞活化受体的结合结构域，肿瘤相关抗原的结合结构域，免疫检查点受体的结合结构域，和
T
细胞共刺激受体的结合结构域，其中，所述肿瘤相关抗原的所述结合结构域不与所述
T
细胞共刺激受体的所述结合结构域相邻，其中所述蛋白是包括
Fc
结构域的三特异性抗体或四特异性抗体，其中所述
T
细胞活化受体包括
CD3
，并且其中
CD3
的所述结合结构域通过肽接头与所述肿瘤相关
(TAA)
抗原的所述结合结构域连接以形成
CD3
‑
TAA
对，其中所述肽接头具有不超过
100
个氨基酸的长度，该制导和导航控制
(GNC)
蛋白具有
N
端和
C
端，从所述
N
端到所述
C
端相继包括：
41
‑
BB
的所述结合结构域，
PD
‑
L1
的所述结合结构域，
IgG Fc
结构域，
ROR1
的所述结合结构域，和
CD3
的所述结合结构域
。2.
根据权利要求1所述的制导和导航控制
(GNC)
蛋白，其中所述肽接头具有不超过
20
个氨基酸的长度
。3.
根据权利要求1所述的制导和导航控制
(GNC)
蛋白，其中所述肽接头具有不超过
10
个氨基酸的长度
。4.
根据权利要求1所述的制导和导航控制
(GNC)
蛋白，其中所述肽接头具有约2个氨基酸至约
10
个氨基酸的长度
。5.
根据权利要求1所述的制导和导航控制
(GNC)
蛋白，其中所述
41
‑
BB
的结合结构域包括如
SYHMQ
所示的重链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
TISSGGNVYYASSARG
所示的重链可变区
CDR2
氨基酸序列
、
如
DSGYSDPM
所示的重链可变区
CDR3
氨基酸序列
、
如
QASQNIRTYLS
所示的轻链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
AAANLAS
所示轻链可变区
CDR2
氨基酸序列
、
如
QSTYLGTDYVGGA
所示轻链可变区
CDR3
氨基酸序列；其中所述
PD
‑
L1
的结合结构域包括如
NTYDMI
所示重链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
IITYSGSRYYANWAKG
所示的重链可变区
CDR2
氨基酸序列
、
如
DYMSGSHL
所示的重链可变区
CDR3
氨基酸序列
、
如
YSFLAWY
所示的轻链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
SASSLAS
所示的轻链可变区
CDR2
氨基酸序列
、
如
QQGYGKNNVDNA
所示的轻链可变区
CDR3
氨基酸序列；其中所述
ROR1
的结合结构域包括如
GFTISRYHMT
所示重链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
HIYVNNDDTDYASSAKG
所示的重链可变区
CDR2
氨基酸序列
、
如
LDVGGGGAYIGDI
所示的重链可变区
CDR3
氨基酸序列
、
如
QSSQSVYNNNDLA
所示的轻链可变区
CDR1
氨基酸序列
、
如
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，欧勒，
申请(专利权)人：成都百利多特生物药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：