【技术实现步骤摘要】
配体药物偶联物及其应用
[0001]本公开涉及医药
，具体涉及配体药物偶联物及其应用。
技术介绍
[0002]抗体药物偶联物(Antibody
‑
drug Conjugate,ADC)是一种新型疗法的大分子，兼具小分子药物强大的杀伤力和抗体高度特异的靶向性，它可以借助抗体的特异性，将药物精确投放到肿瘤部位或/和肿瘤细胞内，避免对体内正常细胞的杀伤，从而减少治疗过程中的不良反应。ADC由三部分组成，分别是抗体(antibody)、毒素(drug)与连接子(linker)。当ADC的抗体部分特异性结合到肿瘤细胞表面的特异性抗原时，肿瘤细胞的细胞膜将会向内凹陷，形成内体囊泡(endosome)将ADC吞入，这个过程又称为内化(internalization)；ADC的抗体部分或linker在细胞内会被一些酶降解，从而将毒素释放出来，释放出的毒素便开始发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在ADC药物开发过程中，“linker+毒素”(payload)是一种重要的中间原料，由linker和细胞毒性分子(drug)组成，现阶段payload中毒素分子主要包括微管蛋白抑制剂与拓扑异构酶抑制剂。
技术实现思路
[0003]为了改进配体药物偶联物(如抗体药物偶联物ADC)的治疗效果，提高治疗窗口，本公开提供了一种式Ⅰ所示的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。该配体药物偶联物偶联两种不同毒素，分别为具有低毒性及低杀伤活性的修复抑制剂和高杀伤活性的损伤剂；配体(如
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中：Ab为靶向部分，选自抗体、抗体片段、靶向蛋白或Fc
‑
融合蛋白；D1为第一药物，所述第一药物与L1相连接；D2为第二药物，所述第二药物选自DNA损伤修复抑制剂，所述第二药物与L2相连接；L1为第一连接单元，所述第一连接单元连接所述第一药物与所述靶向部分；L2为第二连接单元，所述第二连接单元连接所述第二药物与所述靶向部分；m选自0
‑
20的整数；n选自1
‑
20的整数。2.根据权利要求1所述的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述第二药物选自ATR抑制剂、ATM抑制剂、PARP抑制剂、WEE1抑制剂、CHK1抑制剂、DNA
‑
PK抑制剂；优选地，所述ATR抑制剂选自优选地，所述ATR抑制剂选自或式A所示的化合物或其氘代物：其中，
X1选自O、S、NH、CH2；优选地，X1选自O、S；更优选地，X1为O；X2、X3各自独立地选自N、CH；优选地，X2为N，X3为CH；X4、X5、X6各自独立地选自N、CH；优选地，X4、X6为N，X5为CH；X7选自N、C(R0)；优选地，X7为C(R0)；R0选自氢、C1
‑
C6烷基、R
b
R
a
N
‑
；优选地，R0为R
b
R
a
N
‑
；R
a
、R
b
各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R
a
、R
b
均为氢；R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基、优选地，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、更优选地，R1、R2、R3、R4、R5中，任意一个为其余为氢；最优选地，R3为R1、R2、R4、R5为氢；R
c
选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R
c
选自C1
‑
C6烷基；更优选地，R
c
为异丙基；R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R6、R7、R8、R9为氢；R
d
选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R
d
选自C1
‑
C6烷基；更优选地，R
d
为甲基；p选自1、2、3、4、5、6；优选地，p选自1、2、3；更优选地，p为1；更优选地，式A所示的化合物为优选地，所述PARP抑制剂
选自选自优选地，所述ATM抑制剂选自优选地，所述ATM抑制剂选自优选地，所述WEE1抑制剂选自优选地，所述CHK1抑制剂选自优选地，所述CHK1抑制剂选自
优选地，所述DNA
‑
PK1抑制剂选自PK1抑制剂选自3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述第二连接单元为可断裂或不可断裂的连接单元；优选地，L2为L
21
‑
L
22
‑
L
23
‑
L
24
，且L
24
与D2相连接，L
21
与Ab相连接(优选地，L
21
通过巯基偶联至Ab上)，L
21
选自且N端与L
22
相连接，L
22
选自：
且羰基端与L
23
相连接；L
23
选自氨基酸残基或由2
‑
10个氨基酸残基组成的肽残基，且羰基端与L
24
相连接；优选地，L
23
为由2
‑
4个(优选2个)氨基酸残基组成的肽残基，且羰基端与L
24
相连接，优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，更优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、瓜氨酸；更优选地，L
23
选自缬氨酸
‑
丙氨酸(Val
‑
Ala)、缬氨酸
‑
瓜氨酸(Val
‑
Cit)，且羰基端与L
24
相连接；最优选地，L
23
选自且羰基端与L
24
相连接；L
24
为或直接键，且L
24
为时，羰基端与D2相连接；优选地，L2选自：
且羰基端与D2相连接。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，D2‑
L2‑
选自：
5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述第一药物非限制性地选自微管蛋白结合剂、DNA损伤剂、酶抑制剂、免疫调控剂、肽或核苷酸；优选地，所述第一药物选自：a)烷基化剂，PBD及其衍生物，氯苯那普，氯普那嗪，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌二醇氮芥，异环磷酰胺，氮芥，盐酸二甲氧胺，氧化二氮芥，盐酸氨氯地平，麦考酚酸，卫矛醇，哌泊溴烷，新氮芥，苯芥胆留醇，松龙苯芥，噻替哌，曲磷胺对，尿嘧啶；CC
‑
1065；多卡霉素；苯并二氮卓二聚体；亚硝基脲；烷基磺酸盐；三氮烯；含铂化合物；吖丙啶类，如苯并二氢吡喃酮，卡洛酮，美妥替派和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三亚乙基三胺，三乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基甲基胺及其衍生物和氘代物；b)植物生物碱，长春花生物碱；类紫杉醇及其类似物；美登素生物碱及其类似物；cryptophycin；埃博霉素，软珊瑚醇，迪莫利德，草苔虫内酯，海兔毒素，奥瑞他汀类，tubulysin，cephalostatin，pancratistatin，sarcodictyin，海绵抑制素，Monomethyl auristatin E(MMAE)、Monomethyl auristatin F(MMAF)、美登木素生物碱(例如Maytansine DM1、Maytansine DM4)，鹅膏毒肽及其衍生物和氘代物；c)DNA拓扑异构酶抑制剂，依托泊苷替尼，9
‑
氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，道诺霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，诺消灵，视黄酸，替尼泊苷，拓扑替康，9
‑
硝基喜树碱，SN38，丝裂霉素及其衍生物和氘代物；d)抗代谢物，抗叶酸剂，DHFR抑制剂；MP脱氢酶抑制剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂；嘧啶类似物，尿嘧啶类似物；胞啼啶类似物；噪呤类似物；叶酸补充剂；e)激素疗法剂，受体拮抗剂，抗雌激素，LHRH兴奋剂；抗雄激素药；维甲类化合物，维生素D3类似物；光动力疗法剂；细胞因子，含TNF的人蛋白及其衍生物和氘代物；f)激酶抑制剂，BIBW2992，伊马替尼，吉非替尼，哌加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼洛替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，E7080，mubritinib，普纳替尼，bafetinib，bosutinib，卡博替尼，维莫德吉，iniparib，鲁索利替尼，CYT387，阿西替尼，tivozanib，索拉非尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，雷珠单抗，帕尼单抗，伊斯平斯及其衍生物和氘代物；g)抗生素，稀二炔类抗生素，aclacinomysins，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，卡诺霉素，卡拉霉素，洋红霉素，嗜癌素，阿霉素，吗啉代阿霉素，2
‑
吡咯啉阿霉素和脱氧柔红霉素，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，马可霉素，霉素，霉酚酸，洛匹霉素，培洛霉素，嘌呤霉素，三铁阿霉素，链脲霉素，链脲佐菌素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星，PNU
‑
159682及其衍生物和氘代物；h)聚酮化合物，特别是bullatacin和bullatacinone；吉西他滨，环氧酶素，硼替佐米，沙利度胺，来那度胺，pomal idomide，tosedostat，zybrestat，PLX4032，STA
‑
9090，Stimuvax，allovectin
‑
7，Xegeva，Provenge，Yervoy，异戊二稀化抑制剂，多巴胺能神经毒素，放线菌素，博莱霉素，蒽环类抗生素，阿霉素，伊达比星，表柔比星，啦柔比星，佐柔比星，米托蒽醌，MDR抑制剂，Ca2+ATP酶抑制剂，组蛋白去乙酰酶抑制剂；塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，Salinosporamide A；抗肾上腺药物，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦，醋葡醛内酯，醛磷酰胺，氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿拉伯糖苷，bestrAbuci，比
生群，edatraxate，defofamine，美可辛，地吖醌，依氟鸟氨酸，elfornithine，依利醋铵，乙基葡糖酸，硝酸镓，胞嘧啶，羟基脲，伊班膦酸盐，香菇多糖，氯尼达明，米托胍腙，米托蒽醌，莫哌达醇，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星，鬼臼酸，2
‑
乙肼，甲基苄肼；哌嗪二酮丙烷；根霉素；西佐；螺环锗；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；三氯三乙胺；单端孢霉烯，聚氨酯，siRNA和反义药物及其衍生物和氘代物；更优选地，所述第一药物D1选自喜树碱结构类化合物或其氘代物；优选地，所述喜树碱结构类化合物具有式B所示结构，其中：与N原子相连的1号手性碳原子具有R构型或者S构型的绝对手性；R'选自氢、氘、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选地，R'选自氢、C1
‑
C6烷基；更优选地，R'为氢；R
1'
选自氢、氘、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选地，R
1'
选自氢、C1
‑
C6烷基；更优选地，R
1'
选自C1
‑
C6烷基；最优选地，R
1'
为甲基；R
2'
选自氢、氘、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选地，R
2'
选自卤素；更优选地，R
2'
为氟；X'选自
‑
C(O)
‑
(CR3'R4')t
‑
CR
a
'R
b
'
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
(CR3'R4')t
‑
CR
a
'R
b
'
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
(CR3'R4')t
‑
CR
a
'R
b
'
‑
S
‑
，优选地，羰基端与N原子相连；优选地，X'选自
‑
C(O)
‑
(CR3'R4')t
‑
CR
a
'R
b
'
‑
O
‑
，优选地，羰基端与N原子相连；更优选地，X'选自
‑
C(O)
‑
CR
a
'R
b
'
‑
O
‑
，优选地，羰基端与N原子相连；R
a
'选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选地，R
a
'选自氢、C1
‑
C6烷基；更优选地，R
a
'为氢；R
b
'选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环
基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选地，R
b
'选自氢、氘、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6卤代烷基；更优选地，R
b
'选自氢、氘、甲基、环丙基、三氟甲基；或者，R
a
'、R
b
'及其所连接碳原子构成C3
‑
6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R3'、R4'相同或者不同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；或者，R3'、R4'及其所连接碳原子构成C3
‑
6环烷基、环烷基烷基或杂环基；与X'相连的右侧的波浪线与L1相连；t选自0
‑
4的整数；优选地，t为0；优选地，X'非限制性地选自以下结构：其中：2号手性碳原子具有R构型或S构型的绝对手性；左侧波浪线与式B所示化合物的N相连，右侧波浪线与L1相连；优选地，式B所示化合物选自优选地，式B所示化合物选自
优选地，所述第一药物选自优选地，所述第一药物选自6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述第一连接单元为可断裂或不可断裂的连接单元；优选地，L1为L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
L
14
，且L
14
与D1相连接，L
11
与Ab相连接(优选地，L
11
通过巯基偶联至Ab上)，L
11
选自且N端与L
12
相连接，L
12
选自：
且羰基端与L
13
或L
14
相连接；L
13
选自直接键、氨基酸残基或由2
‑
10个氨基酸残基组成的肽残基，且L
13
选自氨基酸残基或由2
‑
10个氨基酸残基组成的肽残基时，羰基端与L
14
相连接；优选地，L
13
选自直接键、氨基酸残基、由2
‑
4个氨基酸残基组成的肽残基，且L
13
选自氨基酸残基、由2
‑
4个氨基酸残基组成的肽残基时，羰基端与L
14
相连接，优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，更优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、赖氨酸；更优选地，L
13
选自直接键、赖氨酸、甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸(Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly)、缬氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，朱贵莉，于天姿，
申请(专利权)人：成都百利多特生物药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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