肽连接的药物递送系统技术方案

本公开涉及一种生物分布至肾或泌尿道的全身性施用的肽递送平台。本公开还涉及治疗有需要的受试者的肾或泌尿道疾病的方法。需要的受试者的肾或泌尿道疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽连接的药物递送系统
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年12月21日提交的美国临时申请第63/128,509号和2021年10月12日提交的第63/254,754号的权益，各案的内容以引用的方式完整并入本文中。
[0003]关于联邦政府赞助研究的声明
[0004]本专利技术是依据美国国家卫生研究院(the National Institutes of Health)授予的授权号CA222802在政府支持下进行。政府对本专利技术享有一定权利。

技术介绍

[0005]肾脏和泌尿道疾病引起相当大的发病率和死亡率。例如，尿道上皮癌，作为最常见的膀胱癌(BC)类型，是美国的主要癌症之一。大部分BC是非肌层侵袭性和浅表性的。标准治疗涉及在初始手术切除肿瘤之后，在膀胱中滴注化学治疗剂/免疫治疗剂。这些药物通常经由尿道导管插入膀胱中来施用，又称为膀胱内疗法(ITT)。尽管有证据证明ITT的临床功效，但疾病复发率仍旧较高，高达50％。这可能由药物递送不完全引起，因为所施用的药物只能在膀胱中保持有限时间。此外，尿道上皮癌可在整个尿道上皮(肾盂、输尿管和膀胱)中复发。由于ITT仅将药物递送至膀胱，故无法到达输尿管或肾盂中的任何肿瘤。ITT还需要侵袭性导管插入术，这会引起疼痛、感染、泌尿道症状、不良患者顺应性并最终引起治疗中断。仍然需要鉴别会克服当前ITT的药物递送障碍的系统，以便无需侵入性程序或手术就可治疗肾脏和泌尿道的疾病。此类系统应将全身性施用的疗法递送至泌尿系统，无全身毒性，并延长药物与泌尿系统之间的接触时间，从而更有效地治疗如尿道上皮癌等疾病。

技术实现思路

[0006]在某些实施例中，本公开提供一种由式(I)表示的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中肽是旨在肾脏清除的肽。
[0009]在某些方面，本公开提供一种治疗癌症的方法，该方法包含向有需要的患者施用本公开的化合物或组合物。
附图说明
[0010]图1A
‑
H Bdd显示明显的泌尿道处置特性。(图1A)常规膀胱内化学疗法(ITC)是侵入性的，并且药物递送局限于膀胱。Bdd被设计成携带多个负电荷，这些负电荷将脱靶递送减到最少并促进在静脉内(i.v.)施用之后的肾排泄。当用作药物载体时，Bdd促进药物沉积至整个尿道上皮系统中并提供持续的药物排泄，以实现更全面的治疗。(图1B)展示BDD的组分和净电荷以及其D
‑
构型(Bdd)、不带电荷(BKD)、带正电荷(BKK)和聚乙二醇化(PEG3DD)对
应物的表。(图1C)展示用
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Zr对肽进行放射性标记以用于比较性PK和生物分布研究的合成方案。(图1D)在通过尾静脉注射施用不同的
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Zr放射性标记肽(20μCi，20μg，在100μL PBS中)后1小时、4小时和24小时获取的BALB/c小鼠的代表性μPET/CT影像(n＝4只/组)。全身影像是在排空或不排空动物膀胱下获取。(图1E)展示在施用
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Zr
‑
Bdd之后不同时间间隔时从动物(n＝5)收集的尿液样品(20μL)中放射性的量的条形图。(图1F)比较放射性标记的肽的肾脏清除情况。曲线图展示动物肾脏(每cc)中注射剂量的百分比(％ID)随时间的变化。ID/cc百分比是根据在所获取的PET影像中的感兴趣区域(ROI)测量的放射性计算。(图1G)比较放射性标记的肽的药物动力学(PK)曲线(n＝4/类似物)。在将肽或游离
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Zr注射给动物之后的多个时间间隔收集血液样品(20μL)。将结果(在血液样品中测量的放射性)拟合至双室模型中，以确定t
1/2α
(分布相半衰期)和t
1/2β
(消除相半衰期)。图7A中可利用其它PK参数。(图1H)
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Zr
‑
Bdd的终点生物分布研究。在施用肽(20μCi，20μg，在100μL PBS中)之后的不同时间间隔(n＝4/时间点)处死动物。确定所采集的器官中肽的量(放射性)。结果(根据衰变校正)表示为％ID。(斯图登氏t检验(Student's t
‑
test)；**p<0.01，和***p<0.001)。
[0011]图2A
‑
E.Bdd将缀合的花青素5.5荧光团有效地分布至泌尿系统。(图2A)花青素5.5标记的肽(Cy
‑
肽)类似物的合成方案。(图2B)在尾静脉注射不同Cy
‑
肽类似物(0.5nmol，150μL)或游离花青素5.5之后1小时和4小时获取的SCID小鼠的代表性合并荧光/白光影像(n＝4只/组)。(图2C)基于测量的荧光比较尿液中荧光团的量(相对于注射剂量的百分比)的图。(下图)在施用肽或荧光团之后1小时从动物收集的尿液样品(20μL)的荧光影像。(图2D)在尾静脉注射不同Cy
‑
肽之后4小时从动物采集的器官的代表性离体合并荧光/亮光影像(n＝4只/组)。(图2E)基于总荧光强度比较所采集器官(n＝4只/组)中的肽分布的条形图。(斯图登氏t检验；*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001)。
[0012]图3A
‑
I.Bdd作为化学治疗剂的载体。(图3A)Bdd未触发任何先天性免疫反应。在静脉内施用Bdd肽(5mg/kg)之后24小时在雌性BALB/c小鼠(n＝3只/组)的血浆中未检测到炎性细胞因子浓度增加。LPS用作阳性对照并通过ELISA试剂盒测量各细胞因子的浓度。(图3B)花青素5.5标记的Bdd(Cy
‑
Bdd)的细胞摄取情况。与Cy
‑
Bdd(0.5nmol)一起培育6小时和24小时的人UMUC
‑
3BC细胞和鼠Renca肾腺癌细胞的代表性荧光显微影像。Dapi(9μM)和LysoTracker
‑
GFP(1μM)分别用于进行细胞核(蓝色)和细胞器(绿色)染色，并在成像之前30分钟添加至细胞中。比例尺是25μm。(图3C)比较不同化学治疗剂(DM1、GEM、MIT、CIS和DOX)的效力。将UMUC
‑
3和Renca细胞与各种浓度的药物一起培育72小时，然后测量细胞活力。使用Graph Pad Prism 6.0软件绘制剂量反应曲线并计算各药物的半数最大抑制浓度(IC
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值)。(图3D)DM1与Bdd的缀合。可裂解接头SPDP首先在固相中与肽N末端缀合。接着，将DM1以PBS与NMP的溶液混合物添加至裂解的肽中。(图3E)展示在不存在和存在GSH(1mM)情况下PBS中从DM1
‑
Bdd释放的累积DM1的百分比随时间的变化的图。使用HPLC分析来定量所释放的药物的量(在254nm下检测吸光度)。(图3F)aldox与Bdd缀合。将补本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述肽是旨在肾脏清除的肽。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述旨在肾脏清除的肽包含如下序列：其中：X、Y和Z中的一者是β
‑
氨基酸残基；X、Y和Z中的两者独立地是α
‑
氨基酸残基，所述α
‑
氨基酸残基各具有至少一条包含羧酸基的侧链；其中各α
‑
氨基酸残基可独立地具有D或L立体化学；m是2至10。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽在生理pH值下具有约
‑
30mV至约+20mV的ζ电位。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述肽在生理pH值下具有约
‑
20mV至约0mV的ζ电位。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述肽在生理pH值下具有约
‑
5mV至约0mV的ζ电位。6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中所述接头包含选自以下的一个或多个基团：酰胺、酰亚胺、硫脲、硫醚、二硫基、烷基、芳基、聚醚、腙、酯、碳酸酯、缩酮和硅烷基醚。7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中所述活性部分是治疗剂或显影剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：所述旨在肾脏清除的肽包含如下序列：其中：X、Y和Z中的一者是β
‑
氨基酸残基；X、Y和Z中的两者独立地是α
‑
氨基酸残基，所述α
‑
氨基酸残基各具有至少一条包含羧酸基的侧链；其中各α
‑
氨基酸残基可独立地具有D或L立体化学；m是2至10；所述接头包含选自以下的一个或多个基团：酰胺、酰亚胺、硫脲、硫醚、二硫基、烷基、芳基、聚醚、腙、酯、碳酸酯、缩酮和硅烷基醚；并且所述活性部分是治疗剂或显影剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物由式(IA)表示：
或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中所述β
‑
氨基酸残基不包含可电离侧链。11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物，其中所述β
‑
氨基酸残基是β
‑
丙氨酸残基。12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物，其中X是β
‑
丙氨酸残基。13.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中各α
‑
氨基酸残基独立地选自天冬氨酸残基和谷氨酸残基。14.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物，其中至少一个α
‑
氨基酸残基是非天然氨基酸残基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述非天然α
‑
氨基酸残基具有至少两个侧链羧酸基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述非天然α
‑
氨基酸残基选自2
‑
氨基乙烷
‑
1,1,2
‑
三甲酸残基和2
‑
氨基丙烷
‑
1,2,3
‑
三甲酸残基。17.根据权利要求2至16中任一项所述的化合物，其中各Y和Z是天冬氨酸残基。18.根据权利要求2至16中任一项所述的化合物，其中各Y和Z是D
‑
天冬氨酸残基。19.根据权利要求2所述的化合物，其中X、Y和Z各自独立地选自β
‑
丙氨酸残基、天冬氨酸残基和谷氨酸残基。20.根据权利要求2至19中任一项所述的化合物，其中m是4。21.根据权利要求2至20中任一项所述的化合物，其中所述接头包含选自以下的基团：22.根据权利要求2至21中任一项所述的化合物，其中所述接头包含衍生自N
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丁二酰亚胺基3
‑
(2
‑
吡啶基二硫基)丙酸酯或丁二酰亚胺基4
‑
(N
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顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
甲酸酯的基团。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述活性部分是治疗剂。24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂选自抗癌剂、抗生素、治疗膀胱过动症的药剂、治疗尿失禁的药剂、治疗间质性膀胱炎的药剂以及治疗肾结石的药剂。25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述治疗剂选自13
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顺视黄酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：TU治疗公司，
类型：发明
国别省市：