治疗神经系统疾病的方法技术方案

本公开的方面涉及对治疗神经系统疾病和紊乱有用的组合物和方法。在一些实施方式中，本公开提供了治疗神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括施用包含干扰性核酸(例如人工miRNA)的病毒载体和包含CYP46A1蛋白的病毒载体。在一些实施方式中，本公开提供了治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括施用包含靶向亨廷顿基因(HTT)的干扰性核酸(例如人工miRNA)的病毒载体和包含CYP46A1蛋白的病毒载体。在一些实施方式中，病毒载体包含修饰的病毒衣壳，例如用于优先靶向CNS或PNS中的细胞。如用于优先靶向CNS或PNS中的细胞。如用于优先靶向CNS或PNS中的细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗神经系统疾病的方法
相关申请的交叉引用
[0001]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2020年9月21日提交的美国临时申请号63/080,925、2020年12月3日提交的美国临时申请号63/121,152、2021年1月20日提交的美国临时申请号63/139,410、2021年1月22日提交的美国临时申请号63/140,440、2021年4月27日提交的美国临时申请号63/180,407的权益，将它们各自的内容通过引用的方式整体并入本文。


[0002]本文所述的技术涉及治疗神经系统疾病或紊乱(例如亨廷顿病)的方法。

技术介绍

[0003]亨廷顿病(HD)是由亨廷顿基因的外显子1中的CAG重复区的扩增而引起的毁灭性的遗传性神经退行性疾病。虽然亨廷顿蛋白(HTT)在身体各处表达，但多聚谷氨酰胺扩展的蛋白对纹状体中的中型多棘神经元和它们的皮质连接是特别有毒的。患者患有情绪症状(包括抑郁和焦虑)，并伴有特征性的运动障碍和舞蹈症。目前亨廷顿病无法治愈；治疗选择仅限于缓解疾病症状。

技术实现思路

[0004]本文提供的一个方面描述了在有需要的受试者中治疗神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括向具有神经系统疾病或紊乱或处于发展为神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的(a)编码至少一种miRNA的核酸；以及(b)编码CYP46A1蛋白的核酸。
[0005]在一个方面，本文描述了组合物或组合，所述组合物或组合包含(a)编码转基因的分离的核酸，所述转基因编码一个或多个miRNA；和(b)编码CYP46A1蛋白的分离的核酸。在一个方面，本文描述了组合物或组合，所述组合物或组合包含：(a)包含分离的核酸的重组病毒载体，所述分离的核酸包含(i)第一区域和(ii)第二区域，所述第一区域包含第一腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)或其变体，所述第二区域包含编码一个或多个miRNA的转基因；以及(b)包含编码CYP46A1蛋白的分离的核酸的重组病毒载体。
[0006]在一个方面，本文描述了用于治疗有需要的受试者中的神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括向具有所述神经系统疾病或紊乱或处于发展为所述神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的(a)编码转基因的分离的核酸，所述转基因编码一个或多个miRNA；和(b)编码CYP46A1蛋白的分离的核酸。在一个方面，本文描述了治疗有需要的受试者中的神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括向具有所述神经系统疾病或紊乱或处于发展为所述神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的(a)包含分离的核酸的重组病毒载体，所述分离的核酸包含(i)第一区域和(ii)第二区域，所述第一区域包含第一腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)或其变体，所述第二区域包含编码一个或多
个miRNA的转基因；以及(b)包含编码CYP46A1蛋白的分离的核酸的重组病毒载体。
[0007]在一些实施方式中，所述神经系统疾病或紊乱是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、Canavan病、利氏病(Leigh's disease)、脊髓性脑性共济失调(spinal cerebral ataxia)、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、Krabbe病、Batten氏病、Refsum病、Tourette综合征、原发性侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症、进行性肌萎缩、皮克病(Pick
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s disease)、肌营养不良、多发性硬化症、重症肌无力、Binswanger病、神经性疼痛、脊髓或头部损伤引起的创伤、眼科疾病和紊乱、泰
‑
萨二氏病(Tay
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Sachs disease)、Lesch
‑
Nyhan病、癫痫、脑梗塞、抑郁症、双相情感障碍、持续性情感障碍、继发性情绪障碍、精神分裂症、药物依赖、神经机能病、精神病、痴呆、妄想、注意缺陷性障碍、性心理障碍、睡眠障碍、疼痛障碍、进食或体重障碍。在一些实施方式中，所述神经系统疾病或紊乱是中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱。在一些实施方式中，所述CNS疾病或紊乱选自于亨廷顿病、阿尔茨海默病、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病。
[0008]在一些实施方式中，所述CNS疾病或紊乱是阿尔茨海默病，并且所述至少一个miRNA包含与淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1、早老蛋白2、ABCA7、SORL1以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。
[0009]在一些实施方式中，所述CNS疾病或紊乱是帕金森病，并且所述至少一个miRNA包含与SNCA、LRRK2/PARK8、PRKN、PINK1、DJ1/PARK7、VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2、UCHL1、GBA1以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。
[0010]在一些实施方式中，所述CNS疾病是亨廷顿病，并且至少一个miRNA包含与SEQ ID NO：4互补的种子序列，或者其中，至少一个miRNA包含SEQ ID NO：6
‑
SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
‑
SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
‑
SEQ ID NO：66中任一个的序列，所述序列侧接有miRNA骨架序列。在一些实施方式中，所述CNS疾病是亨廷顿病，并且至少一个miRNA包含SEQ ID NO：6
‑
SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
‑
SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
‑
SEQ ID NO：66中任一个的序列。在一些实施方式中，所述miRNA中的至少一个与人亨廷顿杂交并抑制人亨廷顿的表达。在一些实施方式中，所述受试者包含具有多于36个CAG重复、多于40个重复、或多于100个重复的亨廷顿基因。在一些实施方式中，所述受试者的年龄小于20岁。
[0011]在一些实施方式中，所述重组病毒载体选自于由以下组成的组：AAV载体、腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体、疱疹病毒载体、甲病毒载体、痘病毒载体、杆状病毒载体和嵌合病毒载体。
[0012]在一些实施方式中，包含(a)的重组病毒载体与包含(b)的重组病毒载体相同。在一些实施方式中，(a)和(b)的分离的核酸包含在分别的重组病毒载体中。在一些实施方式中，(a)和(b)的分离的核酸包含在相同的重组病毒载体中。
[0013]在一些实施方式中，(a)和(b)在基本上相同的时间被施用。在一些实施方式中，(a)和(b)在不同的时间点被施用。在一些实施方式中，不同的时间点间隔至少1min、至少1小时、至少1天、至少1周、至少1个月、至少1年或更长时间。在一些实施方式中，在(b)的施用之前施用(a)。在一些实施方式中，在(a)的施用之前施用(b)。在一些实施方式中，(a)、(b)、或者(a)和(b)的施用重复至少一次。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者中的神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括向患有所述神经系统疾病或紊乱或者处于发展为所述神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的：(a)编码转基因的分离的核酸，所述转基因编码一个或多个miRNA；以及(b)编码CYP46A1蛋白的分离的核酸。2.一种治疗有需要的受试者中的神经系统疾病或紊乱的方法，所述方法包括向患有所述神经系统疾病或紊乱或处于发展为所述神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的：(a)包含分离的核酸的重组病毒载体，所述核酸包含(i)第一区域和(ii)第二区域，所述第一区域包含第一腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)或其变体，所述第二区域包含编码一个或多个miRNA的转基因；以及(b)包含编码所述CYP46A1蛋白的分离的核酸的重组病毒载体。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中，所述神经系统疾病或紊乱是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、Canavan病、利氏病、脊髓性脑性共济失调、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、Krabbe病、Batten氏病、Refsum病、Tourette综合征、原发性侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症、进行性肌萎缩、皮克病、肌营养不良、多发性硬化症、重症肌无力、Binswanger病、神经性疼痛、脊髓或头部损伤引起的创伤、眼科疾病和紊乱、泰
‑
萨二氏病、Lesch
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Nyhan病、癫痫、脑梗塞、抑郁症、双相情感障碍、持续性情感障碍、继发性情绪障碍、精神分裂症、药物依赖、神经机能病、精神病、痴呆、妄想、注意缺陷性障碍、性心理障碍、睡眠障碍、疼痛障碍、进食或体重障碍。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中，所述神经系统疾病或紊乱是中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，所述CNS疾病或紊乱选自亨廷顿病、阿尔茨海默病、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述CNS疾病或紊乱是阿尔茨海默病，并且所述至少一个miRNA包含与淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1、早老蛋白2、ABCA7、SORL1、以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述CNS疾病或紊乱是帕金森病，并且所述至少一个miRNA包含与SNCA、LRRK2/PARK8、PRKN、PINK1、DJ1/PARK7、VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2、UCHL1、GBA1、以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述CNS疾病是亨廷顿病，并且所述至少一个miRNA包含与SEQ ID NO：4互补的种子序列，或者其中，所述至少一个miRNA包含SEQ ID NO：6
‑
SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
‑
SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
‑
SEQ ID NO：66中任一项的序列，所述序列侧接有miRNA骨架序列。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中，所述CNS疾病是亨廷顿病，并且所述至少一个miRNA包含SEQ ID NO：6
‑
SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
‑
SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
‑
SEQ ID NO：66中任一项的序列。10.如权利要求8
‑
9中任一项所述的方法，其中，所述miRNA的至少一个与人亨廷顿杂交并抑制人亨廷顿的表达。
11.如权利要求8
‑
10中任一项所述的方法，其中，所述受试者包含具有多于36个CAG重复、多于40个重复、或多于100个重复的亨廷顿基因。12.如权利要求8
‑
11中任一项所述的方法，其中，所述受试者的年龄小于20岁。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中，所述重组病毒载体选自于由以下组成的组：AAV载体、腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体、疱疹病毒载体、甲病毒载体、痘病毒载体、杆状病毒载体、和嵌合病毒载体。14.如权利要求2
‑
13中任一项所述的方法，其中，所述包含(a)的重组病毒载体与所述包含(b)的重组病毒载体相同。15.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中，(a)和(b)的分离的核酸包含在分别的重组病毒载体中。16.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中，(a)和(b)的分离的核酸包含在相同的重组病毒载体中。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中，在基本上相同的时间施用(a)和(b)。18.如权利要求1
‑
13和15中任一项所述的方法，其中，在不同的时间点施用(a)和(b)。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述不同的时间点间隔至少1min、至少1小时、至少1天、至少1周、至少1个月、至少1年，或更长时间。20.如权利要求18
‑
19中任一项所述的方法，其中，在(b)的施用之前施用(a)。21.如权利要求18
‑
19中任一项所述的方法，其中，在(a)的施用之前施用(b)。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中，(a)、(b)、或者(a)和(b)的施用重复至少一次。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中，所述转基因包含串联的两个miRNA，所述串联的两个miRNA侧接有内含子。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述侧接的内含子是相同的。25.如权利要求23所述的方法，其中，所述侧接的内含子来自相同的物种。26.如权利要求23所述的方法，其中，所述侧接的内含子是hCG内含子。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中，所述转基因包含启动子。28.如权利要求27所述的方法，其中，所述启动子是synapsin(Syn1)启动子或表10
‑
表13的启动子。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个miRNA位于所述转基因的非翻译部分。30.如权利要求29所述的方法，其中，所述非翻译部分是内含子。31.如权利要求30所述的方法，其中，所述非翻译部分在编码蛋白质的核酸序列的最后一个密码子和poly
‑
A尾序列之间，或者在启动子序列的最后一个核苷酸碱基和poly
‑
A尾序列之间。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，所述方法进一步包括第三区域，所述第三区域包含第二腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)或其变体。33.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中，所述ITR变体缺乏功能性末端解析位点(TRS)，任选地，其中，所述ITR变体是ATRS ITR。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中，所述施用使得将所述病毒载体或分离
的核酸递送至所述受试者的所述中枢神经系统(CNS)。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中，所述施用是通过注射、任选静脉注射或纹状体内注射进行。36.如权利要求2
‑
35中任一项所述的方法，其中，所述病毒载体是AAV1、AAV2、AAV3b、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、或AAV12、或其异源嵌合体。37.如权利要求2
‑
36中任一项所述的方法，所述病毒载体包含来自AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3b、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、或AAV12、或其异源嵌合体的衣壳蛋白。38.如权利要求37所述的方法，其中，所述衣壳蛋白是AAV9衣壳蛋白。39.如权利要求2
‑
38中任一项所述的方法，其中，所述病毒载体是自互补AAV(scAAV)。40.如权利要求2
‑
39中任一项所述的方法，其中，所述病毒载体被配制用于递送至所述中枢神经系统(CNS)。41.一种组合物或组合，包含：(a)编码转基因的分离的核酸，所述转基因编码一个或多个miRNA；以及(b)编码CYP46A1蛋白的分离的核酸。42.一种组合物或组合，包含：(a)包含分离的核酸的重组病毒载体，所述核酸包含(i)第一区域，和(ii)第二区域，所述第一区域包含第一腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)或其变体，所述第二区域包含编码一个或多个miRNA的转基因；以及(b)包含编码CYP46A1蛋白的分离的核酸的重组病毒载体。43.如权利要求41
‑
42中任一项所述的组合物或组合，用于在治疗有需要的受试者中的神经系统疾病或紊乱的方法中使用，所述方法包括向患有所述神经系统疾病或紊乱或者处于发展为所述神经系统疾病或紊乱的风险中的受试者施用治疗有效量的所述组合物或组合。44.如权利要求43所述的组合物或组合，其中，所述神经系统疾病或紊乱是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、Canavan病、利氏病、脊髓性脑性共济失调、Krabbe病、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、Batten氏病、Refsum病、Tourette综合征、原发性侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症、进行性肌萎缩、皮克病、肌营养不良、多发性硬化症、重症肌无力、Binswanger病、神经性疼痛、脊髓或头部损伤引起的创伤、眼科疾病和紊乱、泰
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萨二氏病、Lesch
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Nyhan病、癫痫、脑梗塞、抑郁症、双相情感障碍、持续性情感障碍、继发性情绪障碍、精神分裂症、药物依赖、神经机能病、精神病、痴呆、妄想、注意缺陷性障碍、性心理障碍、睡眠障碍、疼痛障碍、进食或体重障碍。45.如权利要求44所述的组合物或组合，其中，所述神经系统疾病或紊乱是中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱。46.如权利要求45所述的组合物或组合，其中，所述CNS疾病或紊乱选自亨廷顿病、阿尔茨海默病、多聚谷氨酰胺重复脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病。47.如权利要求41
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46中任一项所述的组合物或组合，其中，所述至少一种miRNA包含与淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1、早老蛋白2、ABCA7、SORL1、以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。
48.如权利要求41
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46中任一项所述的组合物或组合，其中，所述至少一种miRNA包含与SNCA、LRRK2/PARK8、PRKN、PINK1、DJ1/PARK7、VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2、UCHL1、GBA1、以及它们的疾病相关等位基因互补的种子序列。49.如权利要求41
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46中任一项所述的组合物或组合，其中，所述至少一种miRNA包含与SEQ ID NO：4互补的种子序列，或者其中，所述至少一种miRNA包含SEQ ID NO：6
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SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
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SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
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SEQ ID NO：66中任一项的序列，所述序列侧接有miRNA骨架序列。50.如权利要求41
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46中任一项所述的组合物或组合，其中，所述至少一种miRNA包含SEQ ID NO：6
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SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：40
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SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：50
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SEQ ID NO：...

【专利技术属性】
技术研发人员：安娜，
申请(专利权)人：阿斯克肋匹奥生物制药公司，
类型：发明
国别省市：