１－（肉桂酰基）－４－哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了１－（肉桂酰基）－４－哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法，它由下式（Ｉ）表示的化合物及药学上可接受的盐。本发明专利技术所提供的化合物（Ｉ）及其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对心脑血管疾病治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，尤其涉及1_(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制 备方法。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即 使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全 自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾 病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高 一多”的特点，心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病 和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的、对心脑血管疾病有治疗作用的1_(肉桂酰 基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法及其药理学接受的盐，以及制备方法。本专利技术提供的1_(肉桂酰基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下结构式(I) 以及药学上可接受的盐等。目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，本专利技术者对血管扩张剂进行了 研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂酰基)-4-环戊基 酰胺哌嗪置换的药学上可接受的盐是对脑、末梢、冠状血管的优秀扩张剂，本专利技术在医学上 非常有效。本专利技术在制备步骤中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的当量比不少于1当量以上，哌 嗪最好为2-3个当量。使用的有机溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙 酯等。室温至回流反应，最好回流。本专利技术前面所述的通式(I)所表示的药学上可接受的盐如硝酸、硫酸、溴化氢、 碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸形成的盐。最 好是马来酸盐和富马酸盐。本专利技术前面所述的通式(I)的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及制备 方法。本专利技术的通式(I)的制备，2-氯-N-环戊基乙酰胺与肉桂酸哌嗪物的反应其用量
技术介绍
3不少于1当量以上，最好是1. 01 1. 3当量在无水溶媒中反应。本专利技术使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发 明所使用的脱酸剂如三乙胺、卩比唳、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度为室温至回流，最好是室温。合成路线如下 本专利技术的有益效果本专利技术所提供的化合物(I)及其制备方法不使用有毒的有机 溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对 心脑血管疾病治疗作用。具体实施例方式下面结合具体实施例子，进一步阐明本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规 条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1肉桂酰氯的制备将9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下 0-5°C，滴加7克二氯亚砜和50毫升二氯甲烷混合物，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应6 小时，常压下蒸馏二氯甲烷至干，得产物9. 5克，备用。实施例2肉桂酰哌嗪的制备将15克无水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制内温0_5°C，滴加由 9. 5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应12小 时，有固体物析出，冰浴降温至0°c，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水 50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得一油状物肉 桂酰哌嗪10. 2克，备用。实施例32-氯-N-哌啶基乙酰胺制备将哌啶17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升滴加完 毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12. 7 克，128-131 °C /6mmHg0实施例41-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制备将2-氯-N哌啶乙酰胺12克和60毫升二氯甲烷混合，冰浴5_10度，加入三乙胺6 克，滴加肉桂酰哌嗪9克和45毫升二氯甲烷混合物，加毕，室温反应1小时，回流反应6小 时，有固体物析出，冰浴降温至0°C，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水 50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得固体物13. 5 克，乙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得一白色结晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪， 熔点 116-118°C。实施例5.1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备1_(肉桂酰基)-4_(哌啶乙酰基)哌嗪5克溶于25毫升无水乙醇中，马来酸2.0 克溶于10毫升无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液 中，室温静置12小时，析出结晶，过滤得到无色结晶5. 5克，无水乙醇重结晶，得4. 8克白色 结晶1_(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐，熔点109-111°C。权利要求一种由下式(I)表示的1 (肉桂酰基) 4 哌啶基酰胺哌嗪化合物及药学上可接受的盐。F200910111977XC0000011.tif2.根据权利要求1的1_(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物，其特征在于药学上可 接受的盐为其中有一种选自硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸所形成的盐或者其中有一种 选自马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸中的有机酸所形成的盐。3.—种心脑血管疾病治疗的药物，其特征在于包含有效量的权利要求1所述的化合物 作为有效成分的药物。4.权利要求1或2所述的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制备方法，包括 以下步骤1)肉桂酰氯的制备，将化学计量的肉桂酸和二氯甲烷溶剂混合，加入二甲基甲酰胺，冰 浴下滴加二氯亚砜和二氯甲烷混合物，加毕，冰浴反应后再室温反应，常压下蒸馏二氯甲烷 至干，得产物肉桂酰氯；2)肉桂酰哌嗪的制备，将化学计量的无水哌嗪加入到二氯甲烷中， 在冰浴下滴加肉桂酰氯和二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴反应后再室温反应，有固体物析 出，冰浴加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机层，有机层干燥后减压回收二氯甲烷溶剂 至干，得一油状物肉桂酰哌嗪；3) 2-氯-N-哌啶基乙酰胺制备，将哌啶、甲苯混合，搅拌下将 氯乙酰氯与甲苯滴加完毕，室温反应后滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油2-氯-N-哌 啶基乙酰胺；4) 1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制备，将2-氯-N哌啶乙酰胺和二 氯甲烷混合，冰浴5-10度，加入三乙胺，滴加肉桂酰哌嗪和二氯甲烷混合物，加毕，室温反 应后进行回流反应，有固体物析出，冰浴降温至0°C，加入水搅拌后，清，分出有机层，再用水 洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至干，得固体物，重结晶，得一白色结 晶1_(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪，熔点116-118°C ；5)1-(肉桂酰基)_4_(哌啶乙 酰基)哌嗪马来酸盐的制备，1-(肉桂酰基)_4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶于无水乙醇中，马来 酸溶于无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温 静置后析出结晶，过滤得到无色结晶，重结晶，得白色结晶1_(肉桂酰基)-4_(哌啶乙酰基) 哌嗪马来酸盐。全文摘要本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式（Ⅰ）表示的１－（肉桂酰基）－４－哌啶基酰胺哌嗪化合物及药学上可接受的盐。　　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢开书，谢开智，李运曼，
申请(专利权)人：谢开书，
类型：发明
国别省市：35[中国|福建]