本发明专利技术涉及一类肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用途。该聚天冬酰胺自由基化合物是由以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体的各种肿瘤或癌症病变的电子顺磁共振成像分析以及磁共振成像分析、Ｘ－射线ＣＴ、超声波成影像医学成像诊断。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用 途，具体说是以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定 的自由基化合物及其它们的合成方法和用途。本专利技术属于医药学、化学技 术领域。
技术介绍
自由基是具有一个或多个不成对电子的原子或原子团化学物质，易与 其它物质发生化学反应。大多数自由基的寿命都非常短，常以毫秒或毫微秒记。电子顺磁共振(Electron Paramagnetic (Spin) Resonance, EPR or ESR)是一种检测和分析生物自由基的最有效手段。近年来，电子顺磁共振成 像(EPR Imaging, EPRI)，作为对生物体内活性顺磁物质如自由基在体内检 测及多维成像分析的方法，现广泛应用于对实验动物多种组织或器官，如 肿瘤、心、脑、肝脏、肾、胃、以及腹腔、胸腔的E皮肤等进行成像抬r测。 (化学通报,1997， 11， 48-53 )与核磁共振成像(MRI)及X线CT相比，在电子顺》兹共振成像诊断剂(EPR Imaging Contrast Agent)的增强作用下，EPRI对癌症4全测具有以下优势(1)体内自由基往往直接参与生物体的某些生理和病理过程，在癌症 的发生与发展中起主要作用，所以EPRI不仅仅是结构性成像，而且是直接对 癌症致病因子的无损成像检测分析，可以揭示癌症发生与发展规律。目前 尚无其它方法可有效地解决这一问题。(2 ) EPRI有更好的分辨率，产生成像信号的物质及所获得的信息也将更多。(3)借助于EPRI诊断剂如某些自旋探针对生物体内微环境极敏感的 特性，可对癌症组织中不同区域氧分压、pH值或NO分布进行成像，分析生 物体内某些理化特的空间差别。可实现对癌症中氧浓度的无损空间定位 及血液中的浓度分布。还可提供不同结构化合物在生物体中有效作用部位 的区别。(4 )进行药物代谢研究，通过观察自由基在体内的动态分布特性，可 以得到有关药效、药代的重要信息。(腿in Biomedicine, 2004， 17: 240-262)在美国、英国等发达国家，电子顺磁共振成像(EPRI)正处于人体局部 器官与组织以及全身检测的临床研究与开发阶段，随着电子顺磁共振技术、 电脑软件数据处理技术以及稳定自由基EPRI诊断剂的快速发展，这一技术有望很快进入人体全身多种疾病的临床检测与诊断。生物体内顺磁性物质的含量通常低于毫摩尔水平，活体组织中内源性活性自由基浓度低、寿命短，更限制了对之直接EPRI的可能性，因此EPRI 必须依赖外源性稳定的顺磁物质(标记物、探针等)引入动物体内实现成像。 对生物自身顺磁物质如N0自由基的EPRI,也要借助于向体内引入自旋捕捉 剂，从而形成加合物来实施成像。外源性顺磁物质即电子顺磁共振成像 (EPRI)诊断剂， 一般为稳定的自由基，如异氮杂茚、咪唑啉、恶唑烷酮、 哌，定、吡咯烷基类自由基。在目前EPRI诊断中，电子顺》兹共振成像(EPRI)诊断剂引入体内的浓 度须大于0. l誦ol/kg,才能获得有效的成像信号，而高浓度稳定自由基往 往会对动物的生理和病理过程产生影响与干扰。而且这些小分子的稳定自 由基，在体内代谢速度快，存留时间短，利用率低，不具有组织或器官选 择性或耙向性，尤其对肿瘤的成像效果较差。因此肿瘤耙向性电子顺磁共 振成像(EPRI)诊断剂将是EPRI研究与应用的重要发展方向。本专利技术的目提供一类肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法 和用途，根据磺胺类化合物、卟啉类化合物或叶酸类化合物及其衍生物对 肿瘤细胞具有较强的亲和性，能被肿瘤摄取的特点，(l)用靶向性化合物 对稳定自由基化合物进行结构改造，通过酰胺键或其它类型的间隔基引入 聚天冬酰胺的侧链，从而合成大分子诊断剂；(2)将上述靶向性化合物和 稳定自由基化合物与聚天冬酰胺的侧链共价键连，形成大分子诊断剂，期 望获得亲水性好，对肿瘤或癌症具有靶向性的新一类实用大分子电子顺磁 共振成像(EPRI)诊断剂。这类诊断剂对肿瘤细胞具有强的亲和性，能主 动地改变在体内的自然分布，导向并富集至肿瘤组织或细胞内，可^&肿瘤 摄取，实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用量低， 毒性小。肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物，其具有以下列结构以聚天冬 酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物，所述 的肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物具有式1或式2的化学结构式<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 11</formula>式2其中 x， y， m, n, 1为不含零的自然数。其中R代表氧原子、硫原子、NH、 0(CH2)nO、 NH(CH2)nNH、 0(CH2)nNH、 NH(CH2)nO(CH2)nNH 、 NH(CH2)nN(CH2)nOH 、 0(CH2)nNH(CH2)nO 、 NH(CH2)nNH(CH2)nNH 、 NH(CH2)nN(CH2)nNH2 、 NH(CH2)nN(CH2)nCH3 、或NH(CH2)nNH(CH2)nO ，A是稳定的自由基化合物基团，A具体为以下各类化合物及其衍生物所产生的基团结构<formula>formula see original document page 11</formula>RH7代表氧原子、硫原子、NH、 COO、 (CHJr、 (CH2)rC0、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基或羧烷基，r为不含零的自然数；B是肿瘤靶向基团，为石黄胺类化合物及其衍生物、卟啉类化合物及其衍 生物或叶酸类化合物及其衍生物所产生的基团；(1) B为磺胺类化合物及其衍生物所产生的基团，其结构式如下-HN-^^"S02NK^K2 K3HN~<^)~ S02NK2其中f代表氢原子、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基或者带有烷基、芳基或杂芳基的^炭基或^友基、钠离子或4艮离子；r代表氢原子、烷基、胺烷基、羟烷基、烷氧基或者带有烷基、芳基或杂芳基的羰基或羧基； 〖2代表(2 ) A为吟啉类化合物及其衍生物所产生的基团，其化合物结构式如下:其中R"为<formula>formula see original document page 13</formula>R'为氮或烷基；r为<formula>formula see original document page 13</formula> j为不含零的自然数；其中R"为氢原子、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基、羧烷基、OH—CH3 , _(CH2)nCOOH, 或—CHCH2CH3 .'R22为烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基、羧烷基、o_CH2_ , —(CH2)nCO—, 或_CHCH2CH3(3) B为叶酸类化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物，具有以下列结构：以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物，所述的肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物具有式１或式２的化学结构式 ＊＊＊ 其中ｘ，ｙ，ｍ，ｎ，ｌ为不含零的自然数， 其中Ｒ代表氧原子、硫原子、ＮＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］、或ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ，Ａ是稳定的自由基化合物基团，Ａ具体为以下各类化合物及其衍生物所产生的基团结构： ＊＊＊ Ｒ↓［１－１７］代表氧原子、硫原子、ＮＨ、ＣＯＯ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯ、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基或羧烷基，ｒ为不含零的自然数； Ｂ是肿瘤靶向基团，为磺胺类化合物及其衍生物、卟啉类化合物及其衍生物或叶酸类化合物及其衍生物所产生的基团； （１）Ｂ为磺胺类化合物及其衍生物所产生的基团，其结构式如下： －ＨＮ－＊－ＳＯ↓［２］ＮＫ↑［１］Ｋ↑［２］或Ｋ↑［３］ＨＮ－＊－ＳＯ↓［２］＊Ｋ↑［２］ 其中Ｋ↑［１］代表氢原子、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基或者带有烷基、芳基或杂芳基的羰基或羧基、钠离子或银离子； Ｋ↑［３］代表氢原子、烷基、胺烷基、羟烷基、烷氧基或者带有烷基、芳基或杂芳基的羰基或羧基； Ｋ↑［２］代表： ＊＊＊ （２）Ａ为卟啉类化合物及其衍生物所产生的基团，其化合物结构式如下： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１９］为 ＊＊＊ Ｒ↑［２０］为 ＊＊＊ ｊ为不含零的自然数； 其中Ｒ↑［２１］为氢原子、烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基、羧烷基、－ＣＨ↓［３］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，或－＊ＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］．； Ｒ↑［２２］为烷基、羟烷基、胺烷基、烷氧基、羧烷基、－ＣＨ↓［２］－，...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：鄢国平，刘艳，吴江渝，喻湘华，李亮，郭庆中，杨隽，杜飞鹏，程智毓，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。