一种肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用，该前药由通式X‑(Y‑Z)n描述：X为白蛋白；Z为含氨基的抗肿瘤药物；Y为生物可降解的含两个以上羧基的白蛋白‑药物间隔物，且Y含有偶氮基团；X中的氨基与Y中的一羧基通过酰胺键相连；Z中的氨基与Y中的另外羧基中的一个通过酰胺键相连；n为0.05与15之间的数。该前药主要应用于热化疗领域，该类前药为热响应前药，其可通过热响应机制可使白蛋白‑药物键合物在肿瘤部位定点释放，大大增加药物作用部位如细胞质和细胞核中的浓度，克服肿瘤的耐药性，减少化疗的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用，属于生物医药

技术介绍
癌症严重危害着人类的生命健康，被认为是仅次于心脑血管的致人死亡的主要原因(ChinaCancer，2009，18，88-89)。在中国，癌症已成为疾病死因之首，发病率和死亡率还在攀升，癌症已成为非常重要的公共健康问题。由于难以早期发现，其治疗一直是医学领域的难点。目前广泛使用的许多化疗药物都存在难溶于水及在水中稳定性差等缺点，且化疗药物在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞同样有杀伤作用，尤其是对增殖较为迅速的正常细胞，如骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞等。这是目前影响用药剂量、治疗效果和患者生活质量的严重问题(Ann.Surg.，1999，229，790-800)。因此，迫切需要开发新的治疗癌症的方式。人血清白蛋白(HSA)是人体血液中的主要蛋白，该蛋白由585个氨基酸构成，是人体循环系统内的含量最多的可溶性蛋白，在血液中的浓度为34～54g/L。HSA在调节胶体渗透压、营养和促进伤口愈合等方面起着巨大作用，广泛用于肝硬化腹水、烧伤、休克等的临床治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肿瘤靶向性热敏前药，其中，该前药由以下通式描述：X‑(Y‑Z)nX为白蛋白；Z为含氨基的抗肿瘤药物或其盐；Y为生物可降解的含两个以上羧基的白蛋白‑药物间隔物，且Y含有偶氮基团；X中的氨基与Y中的一羧基通过酰胺键相连；Z中的氨基与Y中的另外羧基中的一个通过酰胺键相连；n为0.05与15之间的数；优选n为0.05～6之间的数，进一步优选0.05～5之间的数；优选地，Y为生物可降解的含两个羧基的白蛋白‑药物间隔物，Z中的氨基与Y中的另一羧基通过酰胺键相连。

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤靶向性热敏前药，其中，该前药由以下通式描述：X-(Y-Z)nX为白蛋白；Z为含氨基的抗肿瘤药物或其盐；Y为生物可降解的含两个以上羧基的白蛋白-药物间隔物，且Y含有偶氮基团；X中的氨基与Y中的一羧基通过酰胺键相连；Z中的氨基与Y中的另外羧基中的一个通过酰胺键相连；n为0.05与15之间的数；优选n为0.05～6之间的数，进一步优选0.05～5之间的数；优选地，Y为生物可降解的含两个羧基的白蛋白-药物间隔物，Z中的氨基与Y中的另一羧基通过酰胺键相连。2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热敏前药，其中，Y包括4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或2,2'-偶氮双(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)。3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热敏前药，其中，X包括人血清白蛋白、牛血清白蛋白、猪血清白蛋白和重组血清白蛋白中的一种或多种；优选人血清白蛋白。4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热敏前药，其中，Z包括阿霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、柔红霉素和去甲氧基柔红霉素或它们的盐中的一种或多种；优选阿霉素。5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热敏前药，其中：X为人血清白蛋白；Z为阿霉素；Y为4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)；n为0.05与15之间的数，优选n为0.05～6之间的数，进一步优选0.05～5之间的数。6.权利要求1～5中任一项所述的肿瘤靶向性热敏前药的制备方法，所述方法包括如下步骤：(a)将所述含两个以上羧基的白蛋白-药物间隔物溶于有机溶剂，加入活化羧基的活性试剂及稳定活化后羧酸的活化基团稳定剂进行反应；优选地，所述白蛋白-药物间隔物、所述活性试剂与活化基团稳定剂的摩尔比为0.001～10:0.001～10:0.001～10，进一步优选0...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑海荣，胡德红，盛宗海，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44