稳定活性药物成分的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及具有不稳定的活性药物成分的稳定的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及具有不稳定活性药物成分的稳定的药物组合物。 相关领域的描述活性药物成分(API)能稳定较长时间是重要的。通常，需要至少两年的储存 期。不幸地是，单独的或与剂型如片剂、胶囊、薄膜等中使用的赋形剂组合的 API常常是不稳定的。许多API在氧的存在下不稳定并发生降解。可通过几种不同的方法来稳定 氧敏感的API。例如，可在惰性环境如氩气或氮气保护下制备药物产品和API， 但是，这需要特殊的制造条件且增加了制造药物产品的成本。可使用抗氧化剂 以便稳定氧敏感的API。有用的抗氧化剂包括重亚硫酸盐和抗坏血酸，但是，存 在与一些抗氧化剂的使用有关的安全性问题。具体地说，已确定亚硫酸盐是有害的。 因此，由于安全性问题，并且由于通常比惰性条件下制备鼻腔喷雾溶液时成本更高， 而不太希望使用抗氧化剂。因此，希望提供包含不稳定API如氧敏感API的稳定 的组合物，以及制备这种稳定组合物的方法。专利技术概述本专利技术的一个实施方式提供了包含药学有效量的至少一种活性药物成分 和稳定有效量的硅化微晶纤维素的稳定的药物组合物。本专利技术的另一个实施方 式提供了一种稳定的药物组合物，该组合物包含药学有效量的至少一种活性 药物成分，其中，所述至少一种活性药物成分包括去氧肾上腺素；和足以稳定去甲肾上腺素的稳定有效量的硅化微晶纤维素本。本专利技术又一个实施方式提供 了稳定至少一种活性药物成分的方法，该方法包括将稳定有效量的硅化微晶纤 维素与药学有效量的至少一种活性药物成分混合的步骤。在一个实施方式中， 活性药物成分由于氧敏感而不稳定。本专利技术另一个实施方式提供了使用硅化微晶纤维素来稳定至少一种不稳 定的活性药物成分的方法，该方法包括将稳定有效量的硅化微晶纤维素与药 学有效量的至少一种活性药物成分混合的步骤。在一个实施方式中，活性药物 成分是氧敏感的，包括去氧肾上腺素。专利技术详述硅化微晶纤维素(SMCC)和微晶纤维素是可在药物制剂中用作粘合剂和/或提高制剂可加工性的已知赋形剂。SMCC和微晶纤维素常常相互组合或互换使 用。然而，本专利技术发现了 SMCC与微晶纤维素之间独特且令人惊讶的差异。意 外地发现，硅化微晶纤维素可稳定不稳定活性药物成分(API)。其它常用粘合剂， 包括微晶纤维素、还原糖如乳糖、磷酸二钙等都不能稳定这些API和/或产生其 它不希望的特征，包括含量均一性或可加工性问题。硅化MCC是微晶纤维素与占微晶纤维素重量约0.1。/。-20。/。的二氧化硅的共 加工的微粒聚集体，微晶纤维素与二氧化硅相互紧密结合，以平均初级粒径计， 聚集体的二氧化硅部分来自粒径约1纳米(nm)-100微米0mi)的二氧化硅。"紧 密结合"是指不同于两成分的化学相互作用，二氧化硅例如通过微晶颗粒的部 分包衣以一定方式与微晶纤维素颗粒整合。因此，认为术语"紧密结合"是为 了本说明书的目的，与"整合"或"联合"同义。共加工颗粒不一定均一或均 质。相反，放大后，例如500倍扫描电镜下，优选百分比包含的二氧化硅表现 为"边缘-包衣"。优选地，二氧化硅占硅化MCC的约0.5%-10%，最优选占 微晶纤维素重量约1.25%-5%。而且，优选二氧化硅的粒径约为5nm-40 pm， 最优选约5 nm-50 |im。而且，优选二氧化硅的表面积约为10 m2/g-500 m2/g， 优选约50 m2/g-500 m2/g,更优选约175 m2/g-350 m2/g。美国专利5，585，115中 描述了硅化MCC及其制备方法，其内容通过引用包括在此。硅化微晶纤维素 可从Penwest Pharmaceuticals, Inc.以商品名Prosolv⑧购f寻。Prosolv存在许多级 别，包括例如，Prosolv SMCC 50、 Prosolv SMCC 90和Prosolv HD，各自包含 占微晶纤维素重量2%的胶体二氧化硅。SMCC在组合物中存在的量占制剂总重量约0.1%-99.5%，约25-95%或约 50-85%。本专利技术一个实施方式提供了一种包含API和硅化微晶纤维素(SMCC)的稳 定制剂。本专利技术一个实施方式提供了包含药学有效量的不稳定API和稳定有效 量的硅化微晶纤维素(SMCC)的稳定制剂。希望SMCC的量足以稳定API。许 多原因可导致API不稳定，包括但不限于接触湿气、热、氧或组合物中其它 化合物引起的敏感如降解。另一个实施方式提供了包含氧敏感的API和硅化微 晶纤维素的稳定制剂。氧敏感的API是在氧的存在下不稳定的药物活性化合物。术语"不稳定"指，室温下储存超过2年API降解10%以上，"稳定"指 室温下储存超过2年，API降解不超过10%。 API化合物的降解可以是物理、 化学、结构或其组合的方式。在本专利技术的一些实施方式中，通过将API与硅化微晶纤维素(SMCC)组合 或混合可增加和/或提高氧敏感API的稳定性。接触氧可发生降解的氧敏感物质的一些例子包括但不限于盐或游离碱形 式的胺、硫化物、烯丙醇、酚等。通常，氧敏感API的pKa值约为1-10，更优 选约5-9。并且，氧敏感API相对于Ag/Ag+的氧化还原电位小于或等于约1300 mV，或相对于Ag/Ag+的氧化还原电位小于或等于约1000 mV。 一些具体的氧 敏感API的例子包括但不限于去氧肾上腺素、伪麻黄碱、噻加宾、阿维A、 瑞西那明、洛伐他汀、维A酸、异维A酸、辛伐他汀、伊维菌素、维拉帕米、奥 昔布宁、羟基脲、司来吉兰、酯化雌激素、反苯环丙胺、卡马西平、噻氯匹定、 methyidopahydro、氯噻嗪、甲基多巴、萘普生、对乙酰氨基酚、红霉素、丁氨苯 丙酮、利福喷汀、青霉胺、美西律、维拉帕米、地尔硫卓、布洛芬、环孢霉素A、 沙奎那韦、吗啡、舍曲林、西替利嗪、N-甲基]-2-(二 苯基甲基)-l-氮杂双环辛-3-胺等。在本专利技术多个实施方式中，氧敏感的API是去氧肾上腺素。已知去氧肾上 腺素可发生物理和化学降解。许多因素可导致去氧肾上腺素降解，包括但不限 于氧、湿气、还原糖、碱、高温等的存在。去氧肾上腺素的降解可通过颜色 变化来表现，例如从带白色变到较暗的带黑色。此外，去氧肾上腺素可化学降 解，例如HPLC分析等试验期间降解峰所记录的那样。希望防止、降低或尽可 能减少去氧肾上腺素的降解。本专利技术一个实施方式提供了包含治疗有效量的去 氧肾上腺素和含量足以稳定去氧肾上腺素的硅化微晶纤维素的稳定的药物组合物。去氧肾上腺素可用作鼻粘膜充血消除药，是氧敏感API的一个例子。存在 几种包含去氧肾上腺素的鼻腔喷雾制剂来治疗鼻粘膜充血。市售包含去氧肾上 腺素的鼻腔喷雾剂可通过在惰性环境下，例如在氩气或氮气保护下制备喷雾剂 以实现稳定，但该过程需要特殊的制备条件且费用昂贵。令人感兴趣的是，目 前还没有市售含去氧肾上腺素的固体剂型。 一个原因可能是由于去氧肾上腺素在氧的存在下不稳定。意外地发现，SMCC增加了去氧肾上腺素在固体制剂中 的稳定性，而微晶纤维素不能提高氧敏感API的稳定性。因此，由于其已知性 质，SMCC可有益地用作粘合剂和加工助剂，同时又可用作去氧肾上腺素的稳 定剂。去氧肾上腺素的有用量包括约1-60 mg，或约1-15 mg或约5-10 mg。本专利技术多个实施方式提供了包含至少两种API的组合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的药物组合物，所述组合物包含药学有效量的至少一种活性药物成分和稳定有效量的硅化微晶纤维素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WM尼科尔斯，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]