一种含油性药物的注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种含油性药物的注射液，该注射液主要由油性药物、增溶剂和水组成，其特征在于所述的增溶剂为吐温－８０和泊洛沙姆，所述的吐温－８０与泊洛沙姆二者的质量比为１∶４～４∶１，二者在注射液中的浓度之和为０．５％～１．５％，其中吐温－８０在注射液中的浓度为０．２％～０．６％；所述的泊洛沙姆为注射用泊洛沙姆６８（Ｆ６８）和泊洛沙姆１８８（Ｆ１８８）中的一种或两种。本发明专利技术所述的注射液同时使用吐温－８０和泊洛沙姆作为增溶剂，可在使注射液澄明的基础上降低吐温－８０的用量，进而降低吐温－８０所致溶血的风险。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药配制品，具体涉及注射液，特别是含油性药物的注射液。
技术介绍
许多油性药物的水溶性差，制成注射液往往浑浊且质量不稳定。吐温-80，又称聚山梨酯 -80，为含油性药物的注射液常用的增溶剂，用以提高油性药物在水中的溶解度，常用量为 0.5%~1%。吐温-80有降压与轻微的溶血作用，在肌肉注射液中应用较多，在静脉注射液中应 慎用。研究表明，当注射液中吐温-80含量超过0.5%时，用于静脉注射有可能出现溶血现象， 如醒脑静注射液中含0.8%吐温-80。周燕文等人的研究发现在ll种中药注射剂中，醒脑静的 溶血作用较强，3种实验方法结果显示其均在3 h内产生溶血(周燕文，何淑华，莫武宁.中 药注射剂溶血度测定的3种方法比较.中国中药杂志，2002, 27 (6) : 465.);又如鱼腥草 注射液中含0.5%的吐温-80，张广求等人的研究发现鱼腥草注射液有明显溶血现象，不宜作 静脉射用。鱼腥草注射液出现溶血现象是由聚山梨酯-80引起的，并提出鱼腥草注射液生产 工艺中助溶剂聚山梨酯-80应作调整(张广求，王树平.鱼腥草注射液的溶血实验.时珍国医 国药，2004， 15 (12) : 812.)。但是，吐温-80的用量过低，则注射液的澄明度达不到要 求。有学者分析莪术油葡萄糖注射液的不良反应提出， 一般莪术油葡萄糖注射液中吐温-80 的含量不应〉0.5%，但现有个别生产厂家为减少该注射剂的乳化现象，提高药液的澄明度，而 超量添加吐温-80，过量的吐温-80在体内除有溶血作用以外，还会引起其他的毒副作用如红 肿热痛等炎症反应(李校堃，林华权，潘建春，等.莪术油葡萄糖注射液的不良反应及防治. 药物不良反应杂志，2005 (5) : 348.)。泊洛沙姆(poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，平均分子量约为1000 16000，其中的 聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，因此是一种非离子型高分子表面 活性剂，在药物制剂中主要用作乳化剂和增溶剂。有学者研究了泊洛沙姆108的溶血作用，当 泊洛沙姆108在注射液中的浓度达2%时，无溶血现象，浓度提高到10%仍未见溶血现象。而 加入吐温-80 0.4%浓度便有轻微溶血，1.6%溶血作用增强，达2%则造成完全溶血(马孔琛， 黄永军，王珉，等.新型辅料——泊洛沙姆108毒性及一般药理研究.沈阳药学院学报，1993， 10 (2) : 105);而泊洛沙姆188 (F188)在0.001~10%浓度范围内，用人血细胞在25。C观察 18h以上无溶血作用，做静脉乳化剂和稳定剂很安全(罗明生，高天惠.药剂辅料大全.四川科 学技术出版社.1993: 544);此外，泊洛沙姆68(F68)也常用作静脉脂肪乳剂的乳化剂，但单 独使用F68增溶，溶液呈乳白色。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是在保证含油性药物的注射液澄明度的基础上降低吐温-80的 溶血风险。本专利技术解决上述技术问题的技术方案是一种含油性药物的注射液，该注射液主要由油性药物、增溶剂和水组成，其特征在于所述的增溶剂为吐温-80和泊洛沙姆，所述的吐温-80与泊洛沙姆二者的质量比为1 : 4 4 : 1， 二者在注射液中的浓度之和为0. 5% 1. 5%，其中吐温-80在注射液中的浓度为0. 2%~0.6%; 所述的泊洛沙姆为注射用泊洛沙姆68 (F68)和泊洛沙姆188 (F188)中的一种或两种。本专利技术注射液，其中所述的吐温-80和泊洛沙姆在注射液中的浓度之和较佳为0.8% 1.2%。本专利技术注射液，其中所述的吐温-80和泊洛沙姆在注射液中的浓度之和最佳为1.0%。 本专利技术注射液，其中所述吐温-80和泊洛沙姆二者的质量比较佳为2:3 3:2，最佳为i : L本专利技术注射液，其中所述的油性药物是可以制成注射剂的各种油性药物，如鱼腥草挥 发油、当归挥发油、莪术油、柴胡挥发油、冰片、麝香酮、细辛醚、榄香烯等。本专利技术注射液的制备方法，该方法由以下步骤组成将油性药物和增溶剂混合均匀，然 后用注射用水溶解，最后封装、灭菌即可。本专利技术注射剂中含有吐温-80和泊洛沙姆(188或68)，其中吐温-80有较好的增溶效果， 但其溶血风险较大，用量越大增溶效果越好，同时溶血风险也越大；泊洛沙姆188或68几乎 没有溶血风险，但是其增容效果并不理想；将吐温-80和泊洛沙姆(188或68)按一定比例组 合作为注射液的增溶剂，充分发挥两者的协同增溶作用，不仅可以使吐温-80的用量比单独使 用时至少降低一半，大大减少溶血风险，还能使含油性药物的注射液保持较好的澄明度，提 高注射液的质量。为了更好的理解本专利技术，现在通过几种挥发油注射液的溶血试验及结果来说明本专利技术方 法的技术效果。1、实验材料的制备(1)红细胞悬液的制备健康家兔颈静脉放血，将血液放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原， 使成脱纤血液。加入适量生理盐水摇匀，离心，弃去上清液。反复操作至上清液不显红色为 止。加入适量生理盐水，使成2%的红细胞混悬液。 (2)供试品的制备供试品A: 25g甘油(渗透压调节剂)加入1000mL注射用水中，得终浓度为2.5%的甘油溶 液，取其溶液lmL生理盐水稀释至10mL。供试品B:石菖蒲挥发油2g、吐温-80 5g、 F68 5g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制 成药液，取其溶液lmL生理盐水稀释至10niL。供试品C:石菖蒲挥发油2g、吐温-80 6g、 F68 2. 5g、 F188 5g、甘油25g加入1000mL注射 用水中，制成药液，取其溶液lmL生理盐水稀释至10mL。供试品D:石菖蒲挥发油2g、吐温-80 10g、甘油25g加入1000raL注射用水中，制成药液， 取其溶液lmL生理盐水稀释至lOmL。供试品E:石菖蒲挥发油2g、 F68 10g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其 溶液lmL生理盐水稀释至10mL。供试品F:冰片lg、吐温-80 2g、 F68 3g、甘油25g加入1000 mL注射用水中，制成药液， 取其溶液lmL生理盐水稀释至10mL。供试品G:鱼腥草芳香水1000mL、吐温-80 3g、 F188 2g、甘油25g，制成澄清液，取其溶 液lmL生理盐水稀释至10mL。 (3)实验方法药液澄明度按注射液常规灯检法观察，结果见表l。溶血性观察取洁净试管，分别加入2M红细胞混悬液2mL，于37'C恒温水浴箱中放置半小 时，然后分别加入以上供试样品、生理盐水2mL，混匀，再放置在37'C恒温水浴箱中，每间隔 15分钟(1小时内)和1小时(1小时后)肉眼观察试管的颜色，记录试管内是否有溶血，试验结 果(见表l)。表1 注射液溶血性试验结果供试品 溶液状态 溶血试验结果A 澄明 无溶血现象B 澄明 无溶血现象C 澄明 无溶血现象D 澄明 部分溶血E 白色乳液1 澄明 无溶血现象G 澄明 无溶血现象生理盐水 澄明 无溶血现象由表1可见，供试品B、 C、 D、 E同样为石菖蒲挥发油注射液，在石菖蒲挥发油都在2g药量的前提下，供试品D单用10g吐温-80增溶，则出现部分溶血；供试品B中采用5g吐温 -80和5gF68同时增溶，则没有溶血现象；如果单用F68增溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含油性药物的注射液，该注射液主要由油性药物、增溶剂和水组成，其特征在于所述的增溶剂为吐温－８０和泊洛沙姆，所述的吐温－８０与泊洛沙姆二者的质量比为１∶４～４∶１，二者在注射液中的浓度之和为０．５％～１．５％，其中吐温－８０在注射液中的浓度为０．２％～０．６％；所述的泊洛沙姆为注射用泊洛沙姆６８（Ｆ６８）和泊洛沙姆１８８（Ｆ１８８）中的一种或两种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：魏刚，何建雄，刘东辉，
申请(专利权)人：广州中医药大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]