经舌下或含服给药的控释药物制造技术

一种用于经舌下或含服途径给药的组合物，该组合物可使水溶性药物如阿扑吗啡比较缓慢地释放。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种用于控制经舌下或含服途径给药的水溶性药物释放的组合物。本专利技术还涉及对精神性阳萎和帕金森氏症方便的治疗方法。有关的参考申请本申请是U.S.编号08/489,966共同未决申请的部分继续申请，此共同未决申请是1995年6月13日提交的，作为美国专利号5,624,677发布。专利技术的背景名词“阳萎”被用于表示男性不能达到并保持足以能够满意性交的阴茎勃起。已建议用更准确的措词“男性不能达到作为男性性功能多方面全过程一部分的阴茎勃起”来表示名词“勃起机能障碍”。Droller，M.J.et al，Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Institutes of Health(1993)。勃起机能障碍可能由心理因素(精神性勃起机能障碍)或器官原因，或者二者的组合引起。器官原因包括生理性，神经、血管和激素性病理，或者它们的组合形式。勃起的正常生理过程包括对某些肌肉发生松弛信号的神经冲动。这些肌肉收缩时可制止血流通过动脉进入阴茎。这些肌肉松弛时，允许血流量显著增加。血流量增加使阴茎内的三种勃起组织充满了血液，使阴茎变得坚硬。充盈的勃起组织以及阴茎的肌肉结构压迫相邻的静脉，制止血液流出阴茎。制止血液流出阴茎可增加和保持勃起。某些激素如睾酮的缺乏，或者另一些激素如催乳激素的增加，可以导致勃起机能障碍。许多药物如利尿药，抗高血压药，抗惊厥药，麻醉药，酒精和精神治疗药都有可能作为副作用而导致勃起机能障碍，Murray，F.T.et al，Amer.J.Medical Sci.30999-109(1995)。神经和血管损伤也可能成为勃起机能障碍的器官原因。疾病过程可能涉及几个方面。例如，引起神经和血管损伤的糖尿病可导致勃起机能障碍。显著百分比的所有糖尿病男人将患有勃起机能障碍症。建议用于治疗勃起机能障碍的方法包括，使用外部装置，性治疗，手术植入内部弥补物，直接将药物注入阴茎，以及局部使用药物。其中没有一个方法是完全有效的。外部装置包括压脉器(toumiquets)(见美国专利号2,818,855)以及外部使用的真空勃起辅助器。尽管某些临床医生建议以外部使用勃起辅助器作为首选的治疗，但是一些病人还是不愿意使用这种装置。O′keefe，M.，et al.Medical Clinics of North America 79415-434(1995)。最初由Masters和Johnson发现根据症状的性治疗法有效，但是以后的研究没有显示出给人深刻印象的结果。Freudian精神分析治疗法对病人似乎也不是一个有吸引力的选择。Vickers.M.A.et al.J.Urology 1491258-1261(1993)。有时候已采用手术植入机械装置，如绞接的或坚硬的小棒，以及可充胀的、弹簧驱动的、或水力的弥补物。在美国专利No.4,127,118中Latorre提议给予对勃起有效和增强的药物。此专利讲授了一种治疗男性阳萎的方法，该方法是通过对阴茎注入适当的血管扩张剂，特别是类肾上腺素能阻断剂或平滑肌松弛剂，以便引起和增强勃起。较近期，美国专利No.4,801587中Voss等讲授应用一种软膏来减轻阳萎，这种软膏由血管扩张剂罂粟碱，肼苯哒嗪，亚硝基铁氰化钠，酚苄明，或酚胺唑啉，以及一种促进主要药剂通过皮肤吸收的载体组成。美国专利No.5,256,652中E1-Rashidy讲授使用一种由血管扩张剂如罂粟碱同羟丙基-β-环糊精组合在一起的水性局部组合物。最近，Segraves，R，T，et al，J.Urology 1451174-1175(1991)，研究了对于为精神性阳萎而苦恼的男性病人，阿扑吗啡对阴茎膨胀的作用。这项研究表明，尽管对于精神性的男性病人，阿扑吗啡确实可以诱发勃起，但是，为达到引起明显勃起反应所需要的阿扑吗啡的剂量，通常伴随有恶心或其它不希望有的严重副作用如血压升高潮红和出汗。对阿扑吗啡的生物有效度，生物有效剂量，吸收、清除和代谢速率的测定研究已有报导Muhtadi，F.J.and M.S.Hifnawy，AnalyticalProfile of Apomorphine Hydrochloride，见Analytical Pofiles ofDrug Substances，Klaus Florely Ed.，Vol 20，Academic Press，Inc.New York(1991)。已经发现，与注射给药相比较，采用常规的给药途径如口服片剂和液体制剂，要维持这种药物的血浆水平是相对无效的。但是，已研究了用于治疗帕金森氏症的舌下给药途径。在Deffond，D.et al，[J.Neurol.Neurosurg.and Psych.56101-103(1993)]的研究中，发现与注射给药相比较，舌下给予阿扑吗啡的生物利用度是大约10％。从本世纪初以来，对舌下片剂已有充分的文献资料证明。采用舌下途径给予药物的主要原因是为了使有效的药物快速发挥作用。另一个原因是为了避免首先通过肝脏的代谢。名词“控释”当用于舌下片剂时，限定为最大约60分钟。传统的舌下片剂通常被设计成水溶性片剂，由水溶性的糖类如山梨醇，乳糖，甘露醇等组成。文献中，有关控释的舌下片剂非常罕见。在美国专利No.3,428,728中，Lowey(1969)公开了几种定时释放的舌下药剂，可能是由于在舌下腔隙内有限的保留时间，或者很少病人适应或接受在舌下长时间有一个外来物体。Lowey描述了控释的舌下片剂的制备方法通过加热阿拉伯胶和山梨醇，直到部分干燥，随后加入柠檬酸，着色剂，香味剂，并冷却。然后将活性成分如硝酸甘油，咖啡因，guaiocolate，淀粉酶或异丙肾上腺素加到此可倾注的糊状物中，浇注成片剂。但是，Lowey的专利技术没有应用压片法制片。药物制剂的释放时间对于药物效果是决定性的。放置在舌下的即释性药物如阿扑吗啡溶液，会导致压倒多数百分比的不良副反应，Heaton，J.P.W.et al，Recovery of erectile function by the oraladministration of apomorphine Urology 45200-206(1995)。与常规的可溶性片剂相比较，本专利技术的舌下片剂提供了较缓慢的控释药物的释放，因此显著地降低了药物如阿扑吗啡的不良副反应。需要的是有效地治疗精神性勃起机能障碍，这涉及最低限度的机械作用分心和不良副作用。专利技术概述本专利技术提供了几种在延长的时间内，比较缓慢地释放水溶性药物的组合物。这种组合物为适合于通过舌下或含服途径给药的剂型。在本专利技术将它用于药物阿扑吗啡的实践中，包含特殊组成成分的舌下片剂，这就使此药物有可能达到其有效治疗的血浆浓度，此浓度低于将发生不良副作用和恶心和呕吐的血浆浓度。除了由本专利技术产生的这点主要改进之外，另外的好处是，在较长的一段时间内药物从片剂中释放，可以增加药物治疗活性的持续时间。片剂剂型的组合物，以受控制的速率释放药物如阿扑吗啡，将产生所要求的药物生理作用，同时可防止或减少与阿扑吗啡相关联的副作用如低血压，恶心和呕吐。因此，这种组合物可使阿扑吗啡提供治疗好处，例如，在治疗男本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过舌下给药途径提供比较缓慢地释放水溶性药物的组合物，该组合物基本上由如下成分组成：一种水溶性药物，包括如下药物中的一种：盐酸阿扑吗啡，硫酸舒喘灵，马来酸噻吗心安，盐酸异搏定和盐酸纳洛酮；一种渗透剂；一种可膨胀的亲水性载体；以及 水中可分散性聚合物；此组合物的Ｔ↓［９０］值在大于约２５～３００分钟范围内；以及此组合物的渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例在大约０．３～４的范围内。

【技术特征摘要】
US 1997-4-29 08/841,2501.通过舌下给药途径提供比较缓慢地释放水溶性药物的组合物，该组合物基本上由如下成分组成一种水溶性药物，包括如下药物中的一种盐酸阿扑吗啡，硫酸舒喘灵，马来酸噻吗心安，盐酸异搏定和盐酸纳洛酮；一种渗透剂；一种可膨胀的亲水性载体；以及水中可分散性聚合物；此组合物的T90值在大于约25～300分钟范围内；以及此组合物的渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例在大约0.3～4的范围内。2.权利要求1的组合物，含有大约2mg～40mg水溶性药物。3.权利要求1的组合物，含有大约2mg～10mg水溶性药物。4.权利要求1的组合物，含有大约10mg～40mg水溶性药物。5.权利要求1的组合物，其中渗透剂是选自糖类，甘油，多聚电解质，有机盐和无机盐。6.权利要求1的组合物，其中渗透剂是甘露醇。7.权利要求1的组合物，其中可膨胀的亲水载体是选自乙基纤维素，微晶纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，磷酸二钙，碳酸钙和二氧化硅。8.权利要求1的组合物，其中可膨胀的亲水性载体是微晶纤维素。9.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是选自甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸盐，明胶，瓜耳树胶，西黄蓍胶，阿拉伯胶，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚硅酸，聚乳酸，聚马来酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，非离子嵌段聚合物，聚羧乙烯，polycarbophils以及水溶性淀粉。10.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是甲基纤维素。11.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是羧甲基纤维素。12.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是羟丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R埃尔拉施戴，B隆森，EE哈桑，
申请(专利权)人：彭特克药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]