对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械稳定性的口服剂型，其包含：ａ）一种或多种活性成份；ｂ）聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物；ｃ）水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂；ｄ）以及其它传统赋形剂。本发明专利技术还涉及该口服剂型的用途和制备。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械稳定性的固体口服剂型。这类固体口服剂型的组成包括聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物以及其它水溶性聚合物或亲油添加剂。缓释剂型的重要性日益增加，这一方面是由于它们可减少用药的频繁程度，另一方面是由于它们可减少血压的变化。较低的最大血压可能会减少与剂量有关的副作用的程度，从而改善例如用药的容许范围。特别是当所要求的活性成份的浓度不能低于某一特定阀值时，最低血浆浓度较高可提高该活性成份的效用。将活性成份植入惰性矩阵(matrix)物质中可以使之根据需要进行延迟/控制释放。这类(缓释)矩阵片剂的制造方法通常是直接压制适当的粉状混合物，或预先造粒再进行压制。制造单一剂量的固体矩阵片剂时，也可采用挤出工艺。压制或挤出后，塑性组合物(“矩阵缓释介质”)形成多孔的连续矩阵，一种或多种活性成份在其中均匀分散。适合该用途的矩阵形成体(“矩阵缓释介质”)必须满足适当加工工艺(特别是直接制片)的理化要求，这些要求包括良好的流动性和良好的可压性。直接制片工艺相对较为简单、廉价且省时，特别是在制造固体药剂时。这为制药工业带来了许多优点。另外，直接制片工艺甚至还可用来加工对热和/或湿敏感的活性成份。用于直接制片工艺中的制造缓释矩阵片剂的赋形剂所要满足的一般要求是-良好的流动性-良好的塑性变形性-在片剂混合物中不易离解-形成的矩阵在贮存、运输和使用过程中具有足够的机械稳定性-良好的缓释特性-缓释作用不受pH值、离子强度和机械压力的影响-对所有活性成份呈惰性羟丙基甲基纤维素(Methocel)是目前使用最广的用于矩阵片剂的赋形剂，它具有流动性差、低塑性和可压性不良等明显缺陷。其它一些常用的用于矩阵缓释的赋形剂有，例如羟丙基纤维素、黄原胶和藻酸。已经证实，目前所经常采用的用于矩阵缓释的赋形剂均存在如下缺陷-流动性差-可压性差-易于粘结-pH值、离子强度和机械压力等会对活性成份的释放方式产生不利影响。-不同批次的产品性质不稳定，特别是对于天然来源的制品。片剂应当具有优异的机械稳定性，这是因为，稳定性差会在如包衣和包装等进一步处理时发生磨损和破裂。矩阵缓释制剂的耐腐蚀稳定性如何非常重要，因为，例如肠胃的蠕动会对释出特性产生严重影响。特别是在带有溶胀控制的缓释矩阵的Methocel情况下，溶胀的聚合物层，例如与食物成分摩擦时就会被不可避免地磨损，这与受控的矩阵缓释作用相悖。这种体外/体外的相互关系于是就尤其值得怀疑。惰性矩阵材料如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨共聚物(EudragitRS或RL)、十八烷醇以及硬脂酸类物质具有很多缺点，例如流动性差、可压性差、容易粘结、活性成份的释放受pH变化的影响以及批次间的不稳定性。另外的缺陷还有，由于某些上述物质具有很强的亲油性，部分活性成份被完全包容在矩阵物质中，从而无法完全释放全部剂量。这在药物使用中尤其不能容忍。由于聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物是亲油与亲水聚合物所形成的紧密混合物，所以它比上述物质更适合于发挥缓释作用。美国专利5,490,990中描述了这种类型的结合。以聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物为基础的药用矩阵材料在通过胃肠的过程中，逐步形成微孔，药物成份从其中缓慢扩散出来。然后，不合活性成份的惰性赋形剂矩阵物质以粪便未改变地排出体外。这意味着活性成份的释出基本上不受如胃容物的多少、肠的蠕动等外界因素的影响。从这类矩阵物质上发生的受扩散控制的释放可用如下数学方程式来表示Q=D·ϵτ±(2·A±ϵ·CS)·CS·t]]>由聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的配制混合物不但具有优异的机械稳定性，而且同时具有良好的缓释功能。它的出色的流动性和高度的可塑性使其能够加工片剂混合物，后者是比较关键的。作为一种合成产品，它当然没有如因不同批次而有质量差异等的天然制品所具有的缺点。调节每一活性成份的释出必须大体单独进行，因为这必须基于活性成份的药理学、生物化学和物理化学特性以及所需的作用时间。目前已知可以通过增减聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的比例来调节活性成份的释出。这种变化的可能性对不同的活性成份并不能得到满意的结果。另外，片剂的尺寸也常常会为此而改变。对于低溶解度的活性成份而言，采用很少量的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物就可以有效地发挥缓释作用，但是，不同片剂之间的释放差别很大，这是由于矩阵结构经受了随机的变化，而且片剂的机械稳定性较差。这就使得有必要加入大量的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。对于其它活性成份，最初的释放有点太快以至于不能令人满意，因为从未溶胀矩阵的释放遵循“方根t定律”。于是就希望通过调整片剂的配方来降低这种快速的初始释放速度，而不失去聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩阵的优点。水溶性很强的活性成份从聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩阵内释出的速度非常快，而且需要大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮，这大大增加了片剂的体积，从而使其难于吞咽。目前有办法实现该类物质的缓释，只是这些缓释方法较差。目前还没有公开报导，可以实现该释放方式的调节而又保持矩阵结构和机械稳定性。本专利技术的目的就是开发一种固体口服剂型，其对活性成份具有缓释作用，同时保持高的机械稳定性。我们已经发现，采用具有活性成份缓释作用和高的机械稳定性的固体口服剂型实现了这一目的。这些口服剂型包含a)一种或多种活性成份b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂d)以及其它传统赋形剂对于活性药物成份优选采用该剂型。但是，它们也可用于任何其它需要缓释的活性成份。通过加入水溶性聚合物或亲油添加剂几乎可以在任何限度内改变释放性，与此同时，又可保持片剂混合物良好的流动性和片剂的高硬度和低脆性。通过加入低粘度非溶胀水溶性聚合物--如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麦芽糖糊精--可以提高活性成份的释放速度。这类添加剂用量浓度为以片剂总重量计的1-40％，优选2-30％。这对极低剂量的活性成份非常必要，其中，用来形成矩阵的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物造成了释出速度过于缓慢。这也适用于低溶解度的活性成份，对于它们尽管少量的缓释物质即可实现缓释，但矩阵构造就不完整且差异很大，且片剂的机械稳定性也不够。当活性成份难于压制时，这种情况尤其突出。采用少量聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物也不可能显著改善活性成份流动性差的缺点。增加缓释物质的用量改善了这些特性，但随之也导致了释出过分滞后。水溶性非溶胀聚合物提高了释出速度，并使释出较少受外界条件的影响。其重现性也显著得到了改善。象乳糖、磷酸钙、山梨醇、甘露糖醇、微晶纤维素或淀粉等传统的片剂赋形剂不能或不足以达到这种目的。水溶性聚合物与聚乙酸乙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对活性成份具有缓释作用且具有高的机械稳定性的口服剂型，它包含 ａ）一种或多种活性成份 ｂ）聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物 ｃ）水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂 ｄ）以及其它传统赋形剂。

【技术特征摘要】
DE 2000-3-29 10015479.41．一种对活性成份具有缓释作用且具有高的机械稳定性的口服剂型，它包含a)一种或多种活性成份b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂d)以及其它传统赋形剂。2．根据权利要求1的口服剂型，其中聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的比例为6∶4到9∶1。3．根据权利要求1或2的口服剂型，其中采用了一种聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物。4．根据权利要求1至3中任一项所述的口服剂型，其为片剂、挤出物、丸剂或粒剂。5．根据权利要求1至4中任一项所述的口服剂型，其中口服剂型上施加了一层水溶性或水不溶性的缓释包衣。6．根据权利要求1至5中任一项所述的口服剂型，其中水溶性或亲油聚合物选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麦芽糖糊精，以及它们的盐。7．根据权利要求1至6中任一项所述的口服剂型，其中水溶性溶胀聚合物选自藻酸酯、果胶、半乳甘露聚糖、角叉菜聚糖、葡聚糖、凝胶多糖、水溶性多糖、胶凝多糖、壳多糖、明胶、黄原胶、半纤维素、如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，以及它们的盐。8．根据权利要求1至6中任一项所述的口服剂型，其中亲油添加剂选自诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙甲基纤维素的纤维素衍生物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特别是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、如十八烷醇的脂肪醇、如十八烷酸的脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蜡、卵磷脂。9．根据权利要求1至7中任一项所述的口服剂型，其可以由直接压制、挤出、熔融挤出、压丸、压缩、湿法造粒等方法制造。10．根据权利要求1至8中任一项所述的口服剂型，其中采用粘结剂、膨胀剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、流动调节剂、染料、如抗氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：K科尔特，M舍恩黑尔，H阿舍尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]