口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及含有全控释放的活性物质的口服剂型。所述活性物质以至少两种不同的盐的形式存在于固态聚集体形式的剂型中，且在体外，所述活性物质从中释放的情况各不相同。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及活性物质全程控释的口服剂型，其中所述的活性物质以其至少两种不同的盐的形式在剂型中以固体聚集状态存在，且活性物质在体外具有不同的释放状态。以活性物质能从中以可控制的方式释放的制剂形式给予该活性物质，这对于很多疗法都有裨益。例如，控制释放具有相对较短半衰期的活性物质，能够延长它在体内的利用度。除此之外，均一的血药浓度能用这种方式进行调节；任何不希望出现的伴随症状可能，任选的，降低到最小程度；且常用的剂量规格能够被改进。按照惯例，口服制剂中活性物质的控释只能通过相对昂贵的制剂过程实现，诸如用缓释薄膜衣对含有活性物质的口服剂型进行包衣或者将活性物质包埋于缓释基质中。如果为了控制全程的释放过程而需要活性物质的微粒数量不同的释放，此活性物质或此活性物质的盐应分隔制备以提供不同的制剂，然后将它们联结，例如同一剂型中的缓释及非缓释形式。因此本专利技术的目的是提供活性物质的口服制剂形式，其中该活性物质能以可控制的方式释放而不需要昂贵、分隔的制剂步骤来调节制剂中活性物质的全释放过程。根据本专利技术，其目的是通过提供具有可控的全释放的活性物质的口服剂型实现的，其中同一活性物质以至少两种不同盐的形式，在剂型中以固体聚集状态存在，且活性物质具有不同的体外释放。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，所有在同一剂型中活性物质的不同盐类具有互不相同的水溶性，从而大体上导致了活性物质不同的溶出速率。优选的，用于本专利技术剂型中的所有每一活性物质的盐类的水溶性，可用至少2个因素互相区别。根据本专利技术，在口服剂型的情况中，可通过选择在联结剂型中的活性物质的盐类和它们之间量的比例来调节相关活性物质的全控释状况。这样就允许为特异疗法而调节活性物质的血药浓度，例如，血药浓度在一段相当长的时间内尽可能的稳定；随时间变化的活性物质的血药峰浓度可以脉冲释放；活性物质的血药浓度相对于人体的生理昼夜节律可以实现。在本专利技术的意义上，活性物质是指任何对人类或动物能产生生物学上的、生化学上的、化学上的、物理上的或者生理学过程或结构上的影响的物质，它能在25℃经使用酸或者碱的化学转变形成固态的盐。活性物质盐类的这种制剂同样能经由使用具有相应的酸性或碱性机能的另一活性物质的化学转变而实现。优选的，可成盐的活性物质选自可成盐物质、具药学活性的物质、维生素、营养素、矿物质或者诊断剂，尤其优选自可成盐物质、药学活性的物质。如果活性物质是可成盐的药学活性的物质，则优选的是以下物质集合中的一种盐类镇痛药、驱肠虫药、抗心律失常药、平喘药、抗抑郁药、治疗糖尿病药物、解毒药、抗过敏药、止咳药、抗生素、止吐药、抗感染药、抗组胺药、抗高渗药(antihypertonics)、抗高血压药、抗凝血药、抗风湿药、退热药、抗焦虑药、减肥药、用于酸中毒的药物、用于治疗眩晕的药物、抗出血药、抗血纤维蛋白药(antifibrinolytics)、止血药、抗低血糖药、抗低渗药(antihypotonics)、抗真菌药、消炎药、祛痰剂、抗癫痫药、治疗动脉硬化的药物、β-肾上腺受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾血管紧张素抑制剂、broncholytics、利胆药、胆道治疗物、胆碱能药物、肾上腺皮质激素(内部)、循环刺激剂、解毒药物、老年病药物、痛风治疗剂、抗流感药、伤风感冒治疗药、妇科药物、肝脏药物、安眠药、激素，如脑垂体激素、下丘脑激素、控制肽或其抑制剂、免疫调节剂、心脏药物、苏醒剂、抗血氧不足药、抗贫血药、抗痴呆药物(脑康复药)、抑制食欲药物、冠状药物(coronary drugs)、泻药、化疗剂、利尿剂、酶、真菌抑制剂、降脂药物、神经治疗剂、胃肠道药物、抗偏头痛药物、肌松剂、抗神经病药物、向神经药物、安定药、治疗骨质疏松症的药物、钙代谢调节剂、抗帕金森药物、治疗锥体外系综合症的药物、对神经起特殊作用的药物、强壮剂、滋补药、甲状腺药物、性激素或其抑制剂、解痉剂、血小板聚集抑制剂。抗肺结核药物、泌尿剂(urologics)、血管治疗剂、抗肿瘤药物或保护剂、镇静剂、血管舒张剂、病毒抑制剂或细胞抑制剂。尤其优选的，可成盐的具有药学作用的活性物质选自可成盐的镇痛剂、抗感染药或安定药。优选将成盐的鸦片类物质，与具有鸦片样作用的物质，或者非甾体镇痛药混合，作为成盐的镇痛药使用。在可成盐的阿片样物质或具有阿片样作用的化合物中，优选如下化合物布芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、洛芬太尼、奥芬太尼、曲芬太尼、可待因、右旋丙氧吩、双氢可待因、地芬诺酯、美普他酚、纳布啡、哌替啶(度冷丁)、替利定、曲马朵、维米醇、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋美沙酮、左旋美沙酮、羟甲左吗喃、吗啡、烯丙吗啡、氧可酮、喷他佐辛、哌腈米特、阿芬他尼、丁丙诺啡、唉托啡、芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼。特别优选使用曲马朵或吗啡。优选用异丙嗪作为可成盐的精神安定剂。本专利技术中生理上可接受的活性物质的盐类可存在于口服的药物剂型中。更具活性的物质可被用作所用活性物质的配盐(partnersalt)。优选的，这些盐类选自如下的基团盐酸盐，溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、theoclate、扑酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、乙酰水杨酸盐、门冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精盐(saccharinate)、环磺酸盐或丁磺氨盐、尤其优选的，这些盐类选自如下基团盐酸盐、硫酸盐、糖精盐、theoclate、扑酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐或水杨酸盐。优选盐酸曲马朵、糖精曲马朵和双氯芬酸曲马朵，或者盐酸吗啡、糖精吗啡和硫酸吗啡相互结合，作为本专利技术口服剂型中同一活性物质的盐类，尤其优选盐酸曲马朵和糖精曲马朵或者盐酸曲马朵和双氯芬酸曲马朵相互结合作为本专利技术口服剂型中同一活性物质的盐类。同样优选活性物质的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、铁盐、或铝盐用作活性物质的盐类，尤其优选活性物质的碱金属盐，其中最优选活性物质的钠盐或钾盐。活性物质从本专利技术口服剂型中的全控释放的过程还可通过至少一种活性物质的盐类来调节，优选所有活性物质盐类中能用于缓释制剂的剂型中的几种盐类。同样优选使用用来延缓口服剂型释放的所有活性物质的联结体来制备本专利技术所述剂型。在本专利技术的一个具体实施方式中，通过缓释衣和/或在缓释基质中的包埋实现缓释效果。缓释衣优选基于水不溶性的、可经选择性改性的，天然或合成的聚合物，可选择性的与惯用软化剂在半合成或者合成的蜡，或脂肪，或脂肪醇，或至少两种上述化合物的混合物上相结合。关于大量制造缓释衣所需的水不溶性聚合物，优选使用以下物质作为包衣膜材料聚甲基丙烯酸酯，优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物，优选单体摩尔比为2∶1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit NE 30D)、单体摩尔比为1∶2∶0.1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲基铵乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RS)、单体摩尔比为1∶2∶0.2的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲铵基乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RL)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活性物质可控制释放的口服剂型，其特征在于所述活性物质以至少两种不同的盐形式存在于固体聚集体状态的剂型中，且盐形式中活性物质的体外释放各不相同。

【技术特征摘要】
DE 2000-5-16 10023699.5;DE 1999-8-31 19940740.1;DE1.一种活性物质可控制释放的口服剂型，其特征在于所述活性物质以至少两种不同的盐形式存在于固体聚集体状态的剂型中，且盐形式中活性物质的体外释放各不相同。2.权利要求1的口服剂型，其特征在于不同的活性物质盐类在水中的溶解度各不相同。3.权利要求2的口服剂型，其特征在于所有活性物质的不同的盐类可由至少两种因素互相区别。4.权利要求1-3中一种或多种口服剂型，其特征在于，活性物质选自成盐的且具有药学作用的活性物质、维生素类、矿物质类、营养素类或者治疗剂类物质，有选自成盐的具有药学作用的活性物质。5.权利要求4的口服剂型，其特征在于成盐的具有药学作用的活性物质选自止痛药、驱肠虫药、抗心律失常药、平喘药、抗抑郁药、治疗糖尿病药物、解毒药、抗过敏药、止咳药、抗生素、止吐药、抗感染药、抗组胺药、抗高渗药、抗高血压药、抗凝血药、抗风湿药、退热药、抗焦虑药、减肥药、用于酸中毒的药物、用于治疗眩晕的药物、抗出血药、抗血纤维蛋白药、止血药、抗低血糖药、抗低渗药、抗真菌药、消炎药、祛痰剂、抗癫痫药、治疗动脉硬化的药物、β-肾上腺受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾血管紧张素抑制剂、broncholytics、利胆药、胆道治疗物、胆碱能药物、肾上腺皮质激素(内部)、循环刺激剂、解毒药物、老年病药物、痛风治疗剂、抗流感药、伤风感冒治疗药、妇科药物、肝脏药物、安眠药、激素，如脑垂体激素、下丘脑激素、控制肽或其抑制剂、免疫调节剂、心脏药物、苏醒剂、抗血氧不足药、抗贫血药、抗痴呆药物(脑康复药)、抑制食欲药物、冠状药物、泻药、化疗剂、利尿剂、酶、真菌抑制剂、降脂药物、神经治疗剂、胃肠道药物、抗偏头痛药物、肌松剂、抗神经病药物、亲神经药物、安定药、治疗骨质疏松症的药物、钙代谢调节剂、抗帕金森药物、治疗锥体外系综合症的药物、对神经起特殊作用的药物、强壮剂、滋补药、甲状腺药物、性激素或其抑制剂、解痉剂、血小板聚集抑制剂、抗肺结核药物、泌尿剂、血管治疗剂、抗肿瘤药物或保护剂、肌肉松弛剂、神经活性剂、镇静剂、血管舒张剂、病毒抑制剂或细胞抑制剂。优选自成盐的具有药学作用的活性物质选自可成盐的镇痛剂、抗感染药或安定药。6.权利要求5的口服剂型，其特征在于，成盐的去痛剂选自成盐的鸦片类物质，其具有鸦片样作用，或含有非甾体去痛剂类物质。7.权利要求6的口服剂型，其特征在于成盐的去痛剂选自布芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、洛芬太尼、奥芬太尼、曲芬太尼、可待因、右旋丙氧吩、双氢可待因、地芬诺酯、美普他酚、纳布啡、哌替啶(度冷丁)、替利定、曲马朵、维米醇、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋美沙酮、左旋美沙酮、羟甲左吗喃、吗啡、烯丙吗啡、氧可酮、喷他佐辛、哌腈米特、阿芬他尼、丁丙诺啡、唉托啡、芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼。优选自曲马朵或吗啡。8.权利要求5的口服剂型，其特征在于成盐的安定药是异丙嗪。9.权利要求1到8中一种或多种口服剂型，其特征在于活性物质盐类选自盐酸盐，溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、theoclate、扑酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、乙酰水杨酸盐、门冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精盐、环磺酸盐或丁磺氨盐、优选自盐酸盐、硫酸盐、糖精盐、theoclate、扑酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐或水杨酸盐。10.权利要求1到6中一种或多种口服剂型，其特征在于使用活性物质的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、铁盐或铝盐作为活性物质的盐类，优选碱金属盐，特别优选使用活性物质的钠或钾盐。11.权利要求1到10中任意一种口服剂型，其特征在于将其制备成片剂、咀嚼片、口香糖、包衣片、任选的填充入胶囊中的粉粒剂的形式，优选片剂的形式。12.权利要求1到10中任意一种口服剂型，其特征在于将它们制成多种微粒形式，优选微型片剂、微囊、颗粒、活性物质晶体或者小丸的形式，更优选微型片剂、颗粒或小丸的形式，任选的可填充入胶囊或者压制成片。13.权利要求12的口服剂型，其特征在于颗粒或者小丸地大小在0.1到3mm之间，优选在0.5到2mm。14.权利要求12的口服剂型，其特征在于微型片剂的直径在0.5到5mm之间，优选1到3mm之间，更优选1到2mm之间。15.权利要求12的口服剂型，其特征在于活性物质晶体、微型颗粒、微型小丸或微囊的直径在10μm到1mm之间，优选15μm到0.5mm...

【专利技术属性】
技术研发人员：J巴托洛梅厄斯，I齐格勒，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]