固体剂型的生产方法技术

本发明专利技术涉及通过混合至少一种聚合物粘合剂、至少一种活性成分及任选的常规添加剂形成塑料混合物并将该混合物成型得到固体剂型，使用Ｎ－乙烯基内酰胺和带有疏水基团的共聚单体的共聚物作为聚合物粘合剂制备固体剂型的方法。以简单且低成本的方法得到缓慢释放活性成分的剂型。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过混合至少一种聚合物粘合剂、至少一种活性成分及必要时的常规添加剂形成塑料混合物并将该混合物成型来生产固体剂型的方法。本专利技术特别涉及生产固体药物剂型的方法。生产固体药物剂型，特别是片剂的经典方法是分批进行的并且包括许多步骤。因此药物颗粒代表重要的中间体。例如在Bauer，Frmmig和Fuhrer的《药物技术》，Georg-Thieme-Verlag，292以后各页中显而易见药物剂型可通过干燥造粒由熔体获得。说明了通过熔融和震动凝固、通过浇铸和粉碎或者通过在喷雾塔中造粒来生产固化熔融颗粒的可能性。这些方法的一个问题是生产药物所必须的精确成型。生产出的是不规则的颗粒或碎片，以致所得形状不可能符合常规药物剂型，因此颗粒本身作为药物剂型的重要性几乎为零。生产所要求的固体药物剂型要求使用诸如在压片机中压制的进一步加工步骤。这是耗时且昂贵的。一种生产固体药物剂型的更简单的连续方法已问世有日并且要求挤塑含有活性成分的聚合物粘合剂的无溶剂熔体，将挤出物成型为所要求的药物剂型，例如在带有成型辊的压延机中，见EP-A-240904，EP-A-240 906，EP-A-337 256和EP-A-358 105(熔融挤塑)。以这种方式可以获得特殊形状。所用聚合物粘合剂特别为N-乙烯基吡咯烷酮聚合物或其与例如乙酸乙烯酯的共聚物。基于这种聚合物的剂型的缺点是它们释放活性成分较快。因此不采取另外的方法，如施涂控制其释放的涂层是不可能生产缓释剂型的。本专利技术的目的是提供可由熔融挤塑制备并且能缓慢释放活性成分的剂型。我们发现此目的可通过使用N-乙烯基内酰胺和带有疏水基团的可共聚单体的共聚物作为聚合物粘合剂而实现。因此本专利技术涉及通过混合至少一种聚合物粘合剂、至少一种活性成分及必要时的常规添加剂形成塑料混合物并将该混合物成型来生产固体剂型的方法，其中所用聚合物粘合剂是式Ⅰ的N-乙烯基内酰胺和至少一种带有疏水基团的可共聚单体的共聚物 其中n为1，2或3。根据本专利技术的方法可以生产以简单且低成本方式缓慢释放(持续释放)活性成分的固体剂型。此处剂型表示适于用作药物、植物处理组合物、人及动物食物以及释放芳香剂和芳香油的所有形式。它们包括例如任何形状的片剂、丸剂、颗粒，以及较大的剂型如立方体、块(砖)或圆筒形式，可特别用作人或动物的食物。根据本专利技术可获得的剂型一般包括a)0.1-90wt％，特别是0.1-60wt％(基于剂型的总重量)的活性成分，b)10-99.9wt％，特别是40-99.9wt％的聚合物粘合剂和c)必要时的添加剂。用作粘合剂的共聚物特别包括式Ⅱ化合物的单元作为疏水共聚单体 其中R1为氢原子或甲基，X为O，NH或NR2，R2为C1-C30-烷基，并且R3为C8-C30-烷基、C8-C30-环烷基或C8-C30-烯基。因此共聚单体包括带有疏水C8-C30-烷基、C8-C30-环烷基或C8-C30-烯基的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。R2优选为C1-C18-烷基而R3为C8-C18-烷基或C8-C18-烯基。适宜的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的实例为丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸肉豆蔻酯、丙烯酸鲸蜡酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸油酯、丙烯酸山萮酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸肉豆蔻酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸油酯、甲基丙烯酸山萮酯和丙烯酸叔丁基环己酯。可使用的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的实例为N-硬脂基丙烯酰胺、N-硬脂基甲基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N，N-二辛基丙烯酰胺、N，N-二壬基甲基丙烯酰胺、N-鲸蜡基丙烯酰胺、N-鲸蜡基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、N-肉豆蔻基丙烯酰胺和2-乙基己基丙烯酰胺。特别优选的共聚物包括丙烯酸的或甲基丙烯酸乙基己基酯、月桂基酯、肉豆蔻基酯、鲸蜡基酯、硬脂基酯、油基酯或山萮基酯单元。聚合物粘合剂还可包括脂族C8-C30-羧酸，特别是C8-C18-羧酸的乙烯基酯作为带有疏水基团的单体。可以使用例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和山俞酸的乙烯基酯。聚合物粘合剂当然也可以包括任何需要的所述单体单元的混合物。聚合物粘合剂包含50-99mol％，优选70-99mol％，且特别是90-99mol％N-乙烯基内酰胺单元。它包含1-50mol％，优选1-30mol％，且特别是1-10mol％带有疏水基团的单体单元。此外，聚合物粘合剂还可包含用量为0.5-48wt％，优选0.5-20wt％，且特别是0.5-10wt％的其它可共聚单体(其它共单体)单元。其它适宜的共单体特别为含有3-8个碳原子的单烯键式不饱和羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、ethacrylic acid、马来酸、柠康酸、亚甲基丙二酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、富马酸、中康酸和衣康酸，以及所述二元羧酸与C1-C18-链烷醇的单酯。丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸或所述羧酸的混合物是优选的。单烯键式不饱和羧酸可以游离酸及可能的酸酐或部分或完全中和的形式使用。中和反应优选与碱金属或碱土金属碱、氨或胺进行，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、气态或水溶液氨、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、二亚乙基三胺或四亚乙基五胺。适宜共单体的另外实例为上述羧酸与C1-C6-链烷醇、C1-C4-二醇、单及二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-链烷醇的酯，酰胺，单及二-C1-C4-烷基酰胺以及这些羧酸的腈，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟异丁酯、甲基丙烯酸羟异丁酯、马来酸单甲酯、马来酸二甲酯、马来酸单乙酯、马来酸二乙酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸二乙基氨基乙基酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯以及上述单体与羧酸或无机酸的盐或季铵化产物。同样适宜的共聚单体为丙烯酰氨基乙醇酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、甲代烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、丙烯酸3-磺基丙基酯、甲基丙烯酸3-磺基丙基酯和丙烯酰氨基甲基丙磺酸、以及含膦酰基单体如乙烯基膦酸、烯丙基膦酸和丙烯酰氨基甲基丙烷膦酸。其它适宜的共聚单体为N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑、N-乙烯基-4-甲基咪唑、二烯丙基氯化铵、乙烯基酯如乙酸乙烯基酯和丙酸乙烯基酯、以及乙烯基芳族化合物如苯乙烯。当然也可以使用这些单体的混合物。共聚物是由已知方法例如溶液、沉淀、悬浮或反相悬浮聚合法、或乳液或反相乳液聚合法，使用在聚合条件下可形成自由基的化合物制备的。聚合通常在30-200℃，优选40-110℃进行。适宜引发剂的实例为偶氮和过氧化物、及常规氧化还原引发剂体系，如过氧化氢和还原化合物的组合物，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠和肼。共聚物的K值至少为7，优选为10-100，特别优选为10-50。K值是通过H.Fikentscher的《纤维素化学》，13(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备固体剂型的方法，所述方法如下进行：通过混合至少一种聚合物粘合剂、至少一种活性成分及必要时的常规添加剂形成塑料混合物并将该混合物成型，其中所用聚合物粘合剂是式Ⅰ的Ｎ－乙烯基内酰胺和带有疏水基团且可与Ｎ－乙烯基内酰胺共聚的单体的共聚物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ｎ为１，２或３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S科斯拉德，H梅菲尔特，G贝恩德尔，A恩斯特，A桑纳，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]