环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法技术

本发明专利技术涉及一种黄芪制剂的制备方法，具体为一种环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法。解决现有黄芪注射液制造过程中存在的质量控制不稳定的问题。步骤包括，取黄芪总皂苷溶于乙醇中，取环糊精组合物溶于７０００－９０００毫升注射用水中，将黄芪总皂苷乙醇溶液加到环糊精溶液中，６０℃加热搅拌至无醇味；加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌至溶液澄清；加入氯化钠，搅拌溶解，活性炭处理，过滤脱炭；精滤，灌封，灭菌得黄芪总皂苷氯化钠注射液。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种黄芪制剂的制备方法，具体为一种环糊精组合物制备黄芪 总皂苷注射液的方法。
技术介绍
黄芪为常用中药材，具有养元，扶正去邪、养心通脉、健脾利湿之功效， 现代临床广泛用于心气虚损、血脉淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿 困之肝炎等。黄芪注射液是一种常见的剂型，黄芪注射液在临床大量用于胸痹 心痛症的治疗，疗效确切。经研究，其心血管系统活性主要有效成分为黄甚皂 苷类，药理实验证明它与黄芪注射液疗效相当。目前临床使用的黄芪注射液尚 存在含量不高、缺乏可靠质量标准、药效不易控制、临床使用会引起病人过敏 等反应，使用安全性不高等不足。现有黄芪注射液的制备方法种类比较多，例如专利号为031419275公开了 一种黄芪总苷注射剂制剂及其制备方法。在该专利申请中，提供了一种含量明 确、质量可控、性能稳定的黄芪总皂苷注射液的制备方法。原料使用了黄茛总 皂苷，助溶剂(尤其是以丙二醇、乙醇组合为最佳，而且用量为0。 5: 1-1: 0。 5)，黄芪总皂苷的含量为5-50毫克/瓶，在该专利说明书中，记载到该申请制 造的药物为地奥黄芪注射液。而且该注射液对犬急性心肌梗塞的保护作用进行 了实验研究。直接以经提取纯化的黄芪总皂苷为原料制备成注射剂，可以提高 黄芪总皂苷的含量，增加质量可控性，使黄芪制剂更有效、安全。但黄芪总苷 较难溶于水，将其制备成注射剂时需要寻找合适的方法增加其溶解度。专利号为200510095308.x的专利公布了一种黄甚甲苷环糊精包含物的制备方法，主 要技术方案是将黄芪甲苷制成环糊精包合物，根据剂型的需要再配以辅料制备 成各类不同的剂型。但黄芪总皂苷成分复杂，除黄芪甲苷还含其它皂苷类，各 种皂苷间又存在性质上的差异，实验表明，仅用上述方法先制备出环糊精包合 物再配制黄芪总皂苷注射液的过程中，环糊精经过干燥且存放一段时间后再溶 解于水的过程中就会出现包合不完全、原料损失大、不易制得澄清溶液、溶液 不稳定、易出现沉淀等问题。
技术实现思路
本专利技术为了解决现有黄芪注射液制造过程中存在的质量控制不稳定的问 题而提供了一种。本专利技术是由以下技术方案实现的， 一种环糊精组合物制备黄甚总皂苷注射 液的方法，步骤包括，(1)取2. 4-3. 0g黄芪总皂苷溶于500-1000ml乙醇中，取环糊精组合物 溶于7000-9000毫升注射用水中，将黄芪总皂苷乙醇溶液加到环糊精溶液中， 6(TC加热搅拌至无醇味；(2) 加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50-200g，搅拌至溶液澄清；(3) 加入氯化钠90g，搅拌溶解，活性炭处理，过滤脱炭；(4) 补充注射用水至10000毫升，精滤，灌封，灭菌。 即得黄芪总皂苷含量为0.24-0.3毫克/毫升的黄芪总皂苷氯化钠注射液。以0.27毫克/毫升为最佳。上述制备方法中，包合所用环糊精组合物是3 -环糊精和羟丙基-^ -环糊精 按照质量比1: l-2混合的组合物。包合时黄芪总皂苷和环糊精组合物所用质量比为1: 4-10。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的使用浓度为0.5%-2%或 5mg/ml-20mg/ml 。以不同投料比，采用搅拌法进行包合，0-环糊精和羟丙基-3-环糊精按照 质量比l: 1、 1: 2、 1: 3、 1: 4、 1: 5、 1: 10进行组合并与黄芪总皂苷1: l进行包合，取样测量黄芪总皂苷、黄芪甲苷含量，结果以e-环糊精和羟丙基 -P-环糊精按照质量比1: 1、 1: 2的组合物投料比较适宜，1: 3、 1: 4、 1: 5、 1: IO的组合物投料与I: 1、 1: 2的组合物投料比较，含量相差不是很明 显，说明1: 1-2的组合物投料即可达到最佳的包合效果，随着投料比例的增 加而含量变化不明显，说明部分环糊精为投料过量，未参与包合，属无效成分， 因此我们确定了 P -环糊精和羟丙基-P -环糊精按照质量比1: 1-2为最佳组合 投料比。不同的组合物投料比包合物中黄芪总皂苷、黄芪甲苷含量及包合率如下表所示。0.2735mg/ml，为0. 0921mg/ml。表1 不同的组合物投料比包合物中黄离总皂苷和黄芪甲苷含量及包合率<table>table see original document page 5</column></row><table>环糊精组合物比例确定后我们又以e -环糊精和羟丙基-e -环糊精按照质量比l: 2的组合物，与黄芪总皂苷按l: 1、 2: 1、 4: 1、 8: 1、 10: 1、 20: l进行包合，测包合物中黄芪总皂苷和黄萬甲苷含量，结果以黄芪总皂苷与环 糊精组合物按l: 4-10的投料比较适宜，1: 1-2投料，测得含量较低，说明包合不完全，1: 20投料与1: 4-10比较，含量相差不是很明显，说明l: 4-10 之间投料即可达到最佳的包合效果，随着投料比例的增加而含量变化不明显， 说明部分环糊精为投料过量，未参与包合，属无效成分，因此我们确定了黄芪 总皂苷和环糊精组合物的最佳投料比为1: 4-10。不同投料比包合物中黄芪总 皂苷和黄芪甲苷所含数量及包合率如下表所示。表2 不同投料比包合物中黄芪总皂苷和黄芪甲苷所含数量及包合率<table>table see original document page 6</column></row><table>我们将上述方法制得的黄芪总皂苷包合物按照注射剂的制备方法制成黄甚总皂苷氯化钠注射液，进行留样观察，在贮存6个月后100瓶中有1瓶出现 了轻微混浊，说明采用环糊精包合物制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液还是不理 想，为此我们又在上述工艺中加入了聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯增溶剂，并对 其用量及稳定性进行了试验。我们选用e-环糊精和羟丙基-e-环糊精按照质量比1: 2的组合物，黄芪 总皂苷和该环糊精组合物按质量比为1: 4进行包合，并按0.1%-5%的浓度加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，制备成黄芪总皂苷氯化钠注射液，制备过程中发现加入0.5%-2%浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯明显提高了黄芪甲苷的 含量，并且在相同贮存条件下放置6个月进行观察，结果所有加入聚乙二醇十 二羟基硬脂酸酯的注射剂都没有出现混浊，均为透明澄清液体。加入不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯黄芪总皂苷与黄芪甲苷的含量如下表所示。表3 不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中黄芪总皂苷和黄芪甲苷含量投料比聚聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 浓度黄芪总皂 苷黄芪甲 苷黄芪总 皂苷e-环糊精羟丙基-e-环糊精为1: 210g40g0.1%9.51g2.77g10g40g0.2%9.55g2.89g10g40g0.5%9.73g3.19g10g40g1.0%"lg3.28g10g40g2.0%9.79g3.29g10g40g3.0%9.82g3.27g10g40g4.0%9.77g3.26g10g40g5.0%9.78g3.26g为了进一步验证本专利技术所制得的注射剂的稳定性，我们选择同一批注射剂在6(TC、 18-26°C、 0-4°C、 45761x光照条件下进行试验。结果如下表:表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法，其特征在于：步骤包括，　（１）取２．４－３．０ｇ黄芪总皂苷溶于５００－１０００ｍｌ乙醇中，取环糊精组合物溶于７０００－９０００毫升注射用水中，将黄芪总皂苷乙醇溶液加到环糊精溶液中，６０℃加热 搅拌至无醇味；　（２）加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯５０－２００ｇ，搅拌至溶液澄清；　（３）加入氯化钠９０ｇ，搅拌溶解，活性炭处理，过滤脱炭；　（４）补充注射用水至１００００毫升，精滤，灌封，灭菌，即得黄芪总皂苷含量为０．２ ４－０．３毫克／毫升的黄芪总皂苷氯化钠注射液。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘近荣，沈达，韩雪锋，
申请(专利权)人：山西振东泰盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]