本发明专利技术涉及一种３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸酐的合成方法，主要解决现有合成方法存在的收率低、反应生成杂质多、反应不完全、提纯困难和易爆炸等技术问题。为实现上述目的，本发明专利技术采用以下的技术方案：一种３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸酐的合成方法，包括以下步骤：以二氯菊酸甲酯为原料，用高锰酸钾氧化，经后处理生成３，３－二甲基－１，２－环丙烷二甲酸，再在醋酐中关环生成３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸酐。所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新药的重要中间体。
【技术实现步骤摘要】
,-二甲基环丙烷-1,2-二甲酸酐的合成方法
本专利技术涉及，- 二甲基环丙烷-1，2- 二甲酸酐，具体的说是涉及一种，- 二甲 基环丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新药的重要中 间体。
技术介绍
抗丙肝新药的研究一直是国内外重要的研究课题，目前化合物(I )已经进入 临床研究，为治疗丙肝带来了新的希望。，_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐是合成化合 物(I )的重要中间体。目前国内外报导的合成，_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的主 要方法有以下几种(1)专利CN180591A中介绍了以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮中用高 锰酸钾进行氧化，经亚硫酸钠，浓硫酸处理再在碱性条件下水解得到，-二甲基环丙烷 1，2_ 二甲酸，然后在醋酐中进行环合得到，_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐。(2)专利 CN10102680A公开了 ，- 二甲基环丙烷_1，2- 二甲酸酐合成的改进方法，主要是由焦亚硫 酸钠代替了亚硫酸钠，减少了酸的用量，在关环过程中加入了醋酸钠，降低了反应温度，对 工业化生产做出了一定的贡献。但是这些方法都是以第一菊酸酯为原料，反应生成杂质很 多，氧化反应不完全，易停留在氧化的中间阶段，不易进行分离纯化，丙酮不能回收利用，并 且这些方法都是将原料先溶解在丙酮中，分批加入高锰酸钾，在这个过程中，反应放热非常 剧烈，放出大量氧气，偶尔发生燃烧现象，极易发生爆炸，远远不能满足工业化安全生产的 要求。另外反应收率较低，成本高，这些都不利于工业化生产。 化合物(I )
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工业化安全，收率高，成本低，易于操作的合成，- 二 甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的方法。主要解决现有合成方法存在的收率低、反应生成杂质 多、反应不完全、提纯困难和易爆炸等技术问题。为实现上述目的，本专利技术采用以下的技术方案一种，- 二甲基环丙烷-1，2- 二 甲酸酐的合成方法，包括以下步骤以二氯菊酸甲酯为原料，用高锰酸钾氧化，经后处理生 成，- 二甲基-1，2-环丙烷二甲酸，再在醋酐中关环生成，- 二甲基环丙烷-1，2- 二甲 酸酐。本专利技术在操作氧化反应时将二氯菊酸甲酯滴加到高锰酸钾的混悬液中。本专利技术在氧化反应中的溶剂使用水或丙酮，或者水和和丙酮的混合溶剂，水和丙 酮的体积比为1 0 20。优选的水和丙酮的体积比为1 9。本专利技术的氧化反应温度在10-40°C。本专利技术的合成路线如下 本专利技术的有益效果是本专利技术采用二氯菊酸甲酯为原料，收率高，产品易于纯化， 对溶剂的要求低。同时可以使用水，丙酮，以及水和丙酮的混合溶剂作为氧化反应的溶剂， 不易发生燃烧。同时本专利技术改变了物料的加料顺序，将二氯菊酸甲酯反过来滴加到高锰酸 钾混悬液中，可以通过控制滴加二氯菊酸甲酯的速度控制反应温度，使得反应平稳的进行， 适合工业化大规模安全生产的需要。本专利技术的另一优点是溶剂可以回收利用，大大降低了 有机溶剂的使用量，既降低了成本，同时对环境的污染较小。综上所述，本专利技术是提供了一 个适合工业化安全生产，收率高，成本低，具有商业竞争力的合成，_ 二甲基环丙烷-1， 2-二甲酸酐的方法。具体实施例方式第一步，-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸的制备实施例1 在50L的反应釜中，投入15L水和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至10_15°C，缓慢滴 加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应4-6小时后原料 消失后，将反应液冷却至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠，搅拌0分钟， 保持温度在5°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌0分钟，过滤，滤液用甲基叔丁 基醚进行萃取(5LX )，合并有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为0%的 氢氧化钠水溶液6L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1_2，反 应液用乙酸乙酯萃取(5LX )，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至 2_5°C，过滤得到1. 12kg ，-二甲基环丙烷1，2-二甲酸，纯度98. 5%，收率71.8%。所得 产品为顺式和反式异构体的混合物。i-NMR(400MHz，⑶0D)顺式异构体Sl.26(s，H)， 1.40(s，H)，1.9(s，2H)；反式异构体 S 1. 2 (s，6H)，2. 19 (s，2H)，与文献一致。实施例2:在50L的反应釜中，投入7. 5L水，7. 5L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌0分钟，保持温度在5°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌0分钟，静置 后分层，水层再用甲基叔丁基醚萃取(2.5LX2)合并有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液 中滴加重量含量为0%的氢氧化钠水溶液6L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C， 滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(5LX)，合并有机层，浓缩至7L，再加入 7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到1.20kg ，_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98. 6%，收率 76. 9%。实施例:在50L的反应釜中，投入1. 5L水，1. 5L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌0分钟，保持温度在5°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌0分钟，静置， 分出有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为0%的氢氧化钠水溶液6L， 加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃 取(5LX)，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到 1.5kg ，_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98.7%，收率86.5%。实施例4 在50L的反应釜中，投入0. 7L水，14L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，并冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌0分钟，保持温度在5°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌0分钟，静置， 分出有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为0%的氢氧化钠水溶液6L， 加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃 取(5LX )，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到 1.22kg ，_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98.5%，收率78.2%。实施例5 在50L的反应釜中，投入本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸酐的合成方法，其特征在于包括以下步骤： １）以二氯菊酸甲酯为原料，与高锰酸钾在溶剂中进行氧化反应，经后处理得到３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸， ２）３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸在醋酐中脱水关环生成３，３－二甲基环丙烷－１，２－二甲酸酐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：施雄伟，陈璞，董艾能，朱乐荣，王登富，
申请(专利权)人：上海联友制药技术有限公司，桑迪亚医药技术上海有限责任公司，嘉兴桑迪亚联友制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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