一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及一类新型喹唑啉衍生物与其类似物物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐和它们的制备方法。优选的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是TRK激酶抑制剂的活性。特别是TRK激酶抑制剂的活性。特别是TRK激酶抑制剂的活性。

【技术实现步骤摘要】
一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用


[0001]本专利技术属药物合成领域，涉及一类新型喹唑啉衍生物及其类似物，及其制备方法和作为TRK抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为严重危害人类健康的疾病之一。人类与癌症的抗争史已有近一个世纪之久。抗肿瘤药物的研发正在逐步由非选择性的化疗药物向具有高选择性的靶向药物转变。自伊马替尼上市以来，以激酶为靶点的抗肿瘤药物研发就步入了快车道。随着精准医疗概念的提出，针对特定生物标志物来划分肿瘤类型已经是大势所趋。而靶向特定生物标志物来医治肿瘤的疗法，已经收获了大量成功的临床经验。
[0003]大约有17％
‑
20％的肿瘤是由NTRK基因融合引起的，NTRK是编码TRK蛋白的DNA序列。TRK全称是原肌球蛋白受体激酶，是细胞表面受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)家族的一员。TRK共有三种亚型，分别是由NTRK1基因编码的TRKA，由NTRK2编码的TRKB以及由NTRK3编码的TRKC。TRK是一类跨膜受体蛋白，其包括一个与配体结合的胞外域，一个跨膜域，以及一个具有激酶活性的胞内域。受体酪氨酸激酶的胞内激酶域在结构上是相对保守的，TRK三种亚型在激酶域的同源性在71.9％至78.3％之间，而三种亚型的主要差异在于活化它们的天然配体不同。激动TRKA的天然配体主要是：神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白
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7(NT
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7)和神经营养蛋白
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6(NT
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6)；激动TRKB的天然配体有：脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白4/5；而激动TRKC的天然配体则是神经营养蛋白
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3(NT
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3)。前期的科学研究表明，TRK作为一个神经生长因子受体，可以通过磷酸化下游蛋白来调节细胞的增殖，分化，迁移和凋亡。在人类的恶性肿瘤中，TRK可以通过多种机制被持续的活化。其中，最具代表性的机制当属NTRK的基因融合。NTRK的基因融合是指其3，末端序列在染色体内或者染色体间发生重组，然后其5，末端序列与其它基因(伴侣基因)相互链接，从而形成一个新的突变蛋白。这种蛋白会导致TRK的持续活化，并最终诱导肿瘤的形成。研究者们已经在多种肿瘤中发现了NTRK的基因融合行为，如在结肠癌(CRC)中，人们发现了存在TPM3
‑
NTRK1的基因融合；而在分泌性中胚层先天纤维肉瘤和婴儿纤维肉瘤中，发现了ETV6
‑
NTRK3的基因融合。除基因融合外，NTRK基因的持续活化，转录和翻译过程中产生的剪接变体以及TRK蛋白的过表达也是诱发肿瘤的关键因素。目前，人们已经在神经胶质瘤、急性髓细胞白血病(AML)、肺癌、乳腺癌等多种癌症中发现了TRK相关蛋白的异常行为，并证明了其与癌症的发生发展紧密相关。由NTRK基因融合导致的TRK蛋白异常活化，已经被证明是引起肿瘤的关键因素。而令人遗憾的是，NTRK的基因融合通常会导致TRK蛋白胞外域的遗失，这意味着，诸如单克隆抗体等靶向蛋白胞外域的抑制剂对于NTRK基因融合型癌症将不再有效。因此，小分子TRK抑制剂应是解决NTRK基因融合型癌症的唯一有效手段。

技术实现思路
：
[0004]本专利技术的目的在于提供一种新型喹唑啉衍生物及其类似物，及其制备方法和作为
治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0006]一种喹唑啉衍生物，衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：
[0007][0008]其中，R1选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
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C6环烷基，C1
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C4卤代烷基，C1
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C4卤代烷氧基、未取代或被1
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4个R
a
所取代的苯环或吡啶环；
[0009]R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0010]R2，R3可相同或不同选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0011]Ar选自未取代或被1
‑
3个R
b
所取代的苯环，吡啶环或嘧啶环；
[0012]R
b
选自卤素，硝基，氨基，氰基，C1
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C4烷基，C1
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C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0013]X和Y可相同或不同选自C原子或N原子。
[0014]优选，所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)中，
[0015]R1选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基，苯基或吡啶基；
[0016]R2，R3可相同或不同选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
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C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0017]Ar选自未取代或被1
‑
3个R
b
所取代的苯环，吡啶环或嘧啶环；
[0018]R
b
选自卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0019]X和Y可相同或不同选自C原子或N原子。
[0020]进一步优选，所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)中，
[0021]R1选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基或苯基；
[0022]R2，R3可相同或不同选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基；
[0023]Ar是含有1
‑
3个R
b
取代的苯环；
[0024]R
b
选自卤素，硝基，氨基，氰基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于：衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：其中，R1选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基、未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环或吡啶环；R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；R2，R3可相同或不同选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；Ar选自未取代或被1
‑
3个R
b
所取代的苯环，吡啶环或嘧啶环；R
b
选自卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基或C1
‑
C4卤代烷氧基；X和Y可相同或不同选自C原子或N原子。2.按权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)中，R1选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C6环烷基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
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C4卤代烷氧基，苯基或吡啶基；R2，R3可相同或不同选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基；Ar选自未取代或被1
‑
3个R
b
所取代的苯环，吡啶环或嘧啶环；R
b
选自卤素，硝基，氨基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4卤代烷基，C1
‑
C4卤代烷氧基；X和Y可相同或不同选自C原子或N原子。3.按权利要求2所述的喹唑啉衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)中，R1选自氢，C1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，吴天啸，程卯生，秦桥花，刘念，张储，吕瑞成，郝晨洲，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：