枸橼酸坦度螺酮的制备方法及其在制剂中的应用技术

采用化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在溶剂中低温反应制得中间体1，中间体1在碱水溶液中形成中间体2（羧酸盐），然后加入与水不混溶的有机溶剂，促进中间体2转化为坦度螺酮，产生的坦度螺酮随即溶解到有机溶剂中，分离碱水层，有机层采用干燥剂干燥后，减压蒸馏，即可获得高纯度坦度螺酮，将其采取常规方式成盐，即得枸橼酸坦度螺酮。枸橼酸坦度螺酮与辅料混合后制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣，制得枸橼酸坦度螺酮片。制得枸橼酸坦度螺酮片。

【技术实现步骤摘要】
枸橼酸坦度螺酮的制备方法及其在制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及枸橼酸坦度螺酮的制备方法，属于药物领域。

技术介绍

[0002]枸橼酸坦度螺酮为抗焦虑药物，由日本住友制药株式会社研制成功，于1996年在日本首先获准上市，原研制剂为片剂，国内市售规格为10mg（5mg与20mg未进口）。枸橼酸坦度螺酮结构式为：，为坦度螺酮的枸橼酸盐。
[0003]文献报道坦度螺酮的合成路线有以下三种：路线A：文献Chem.Pharm.Bull.39（9）2288
‑
2300（1991）中采取化合物Ⅲ和化合物Ⅳ在DMF中加入碳酸钾和碘化钾进行反应制备坦度螺酮，。化合物Ⅲ为高沸点油状物，其合成制备中用到二溴丁烷，由于不能采用常规的结晶方式得到固体化合物Ⅲ，且二溴丁烷亦为高沸点物，导致化合物Ⅲ的纯化较为困难。
[0004]路线B：专利CN101362751中采取化合物
Ⅴ
与化合物
Ⅵ
在DMF中加入碳酸钾进行反应制备坦度螺酮，。
[0005]该路线反应温度较高，提高了工业化设备的要求，且产品颜色较深，后处理中需采用活性炭脱色以及酸溶碱析等操作来消除产品颜色，导致生产上的操作繁琐。
[0006]路线C：专利US4507303中采取化合物Ⅰ（顺式
‑
2,3
‑
降冰片烷二羧酸酐）与化合物Ⅱ（4
‑
氨基丁基
‑1‑
（2
‑
嘧啶基）
‑
哌嗪）在吡啶中回流制备坦度螺酮，。
[0007]该路线采用吡啶高温回流长时间反应，反应结束后经减压蒸馏以及硅胶柱纯化得
到产品，存在吡啶恶臭，过柱不利于工业化以及收率低等缺点。

技术实现思路

[0008]综合分析以上合成路线的缺点，我们发现路线A和路线B存在的问题难以避免，而路线C中，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应首先产生中间体1（半酰胺化合物），而后的环合过程较为困难（如下），反应时间长（US4507303），环合过程为反应是否优良的关键决定步骤；。
[0009]针对路线C中存在的问题，本专利技术采取了一条创造性的优化路线（如下）：采用化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在溶剂中低温反应制得中间体1，中间体1在碱水溶液中形成中间体2（羧酸盐），然后加入与水不混溶的有机溶剂，促进中间体2转化为坦度螺酮，产生的坦度螺酮随即溶解到有机溶剂中，分离碱水层，有机层采用干燥剂干燥后，减压蒸馏，即可获得高纯度坦度螺酮，由此路线获得的坦度螺酮采取文献报道的常规方式与枸橼酸成盐，即得枸橼酸坦度螺酮，纯度＞99.9%；。
[0010]化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应的温度可控制在
‑
20℃至30℃，优选0
‑
25℃。采用的溶剂可以是环醚（如四氢呋喃、二氧六环等）、腈（如乙腈）、氯代烃（如二氯甲烷、氯仿等）、芳香烃（如苯、甲苯等）等合成上常用溶剂，优选环醚。该步骤替代了文献使用的吡啶，消除了合成过程及后处理中的恶臭，降低了反应温度，采取低温即可获得高收率，高纯度的中间体1，相对文献中报道的制备方式，具有明显的优势。
[0011]中间体1直接环合成酰胺较为困难，采用吡啶中回流反应，需要较长时间，且因为反应温度高，产物纯度较差，需要过柱处理，不适于工业化生产，故采用该路线的文献报道相对较少。
[0012]成酰胺的常规方式一般采取羧酸成酰氯或酸酐后与胺反应，而采用羧酸盐与胺进行合成酰胺的报道较少，文献J. Org. Chem. 2014, 79, 3, 943
–
954中曾报道采用羧酸盐
与胺进行酰胺的缩合反应，但是加入了缩合剂HBTU等，首先将羧酸盐活化后，再加入胺反应，由于缩合剂价格较贵，此法不易于工业化生产。
[0013]本专利技术中，经过大量的试验摸索，出人意料的发现：将中间体1加入碱水溶液中，形成中间体2（羧酸盐），然后加入与水不混溶的有机溶剂，几乎可以定量的、高纯度的、快速的得到坦度螺酮。加入与水不混溶的有机溶剂是反应转化的关键，中间体2若只单独溶解于碱水中，其只会以羧酸盐的形式长期存在，不会向坦度螺酮方向转化。同时，若加入的溶剂与水可互溶，中间体2亦不会向坦度螺酮方向转化。
[0014]其中制备中间体2所使用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等有机合成上常用的碱性物质。促进中间体2转化为坦度螺酮的与水不混溶的有机溶剂可以是氯代烃、酯类、芳香烃等，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。
[0015]该工艺极大的简化了中间体1经酰胺化制备坦度螺酮的过程，所用物料简单，反应条件温和，反应时间短，收率、纯度高，易于实现工业化，相对于目前的常规酰胺化法具有明显的优势，对坦度螺酮产品以外的其他酰胺化反应，具有参考价值。
[0016]将本工艺制备得到的枸橼酸坦度螺酮与乳糖一水合物、玉米淀粉、羧甲纤维素钙混合均匀，加入羟丙甲纤维素水溶液制软材，过20目筛制得湿颗粒，于50℃左右烘干，经20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣，制得枸橼酸坦度螺酮片。除10mg规格外，专利技术人通过调节配方比例，同时还制备了规格为5mg的片剂。
附图说明
[0017]图1坦度螺酮核磁共振氢谱；图2坦度螺酮核磁共振碳谱；图3坦度螺酮单晶X射线衍射；图4枸橼酸坦度螺酮高效液相色谱图。
具体实施方式
[0018]实施例1：将100g化合物Ⅰ、四氢呋喃500ml投入三口瓶中，冷却至0
‑
5℃，滴加141.6g化合物Ⅱ与800ml四氢呋喃的混合液，滴加开始后约半小时有白色固体析出，保持0
‑
5℃搅拌反应2.5小时，抽滤，得中间体1湿品，折干重232g。收率96%，纯度＞99%。
[0019]将中间体1湿品加入到氢氧化钠34.7g、水1000ml的溶液中，室温搅拌溶清，加入二氯甲烷500ml搅拌1小时，分层，水层加入二氯甲烷500ml搅拌1小时，分层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得坦度螺酮217g，收率98%，纯度＞99.8%，单个杂质＜0.1%。
[0020]将坦度螺酮加入到溶剂中加热溶解，加入枸橼酸，即可获得枸橼酸坦度螺酮，此步文献报道较多，不做赘述。
[0021]实施例2：将100g化合物Ⅰ、乙腈500ml投入三口瓶中，冷却至0
‑
5℃，滴加141.6g化合物Ⅱ与800ml乙腈的混合液，滴加开始后约半小时有白色固体析出，保持0
‑
5℃搅拌反应2.5小时，抽滤，得中间体1湿品，折干重222g。收率92%，纯度＞99%。
[0022]将中间体1湿品加入到碳酸钠87.9g、水1000ml的溶液中，室温搅拌溶清，加入乙酸乙酯500ml搅拌1小时，分层，水层加入乙酸乙酯500ml搅拌1小时，分层，合并有机层，无水硫
酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得坦度螺酮208g，收率98%，纯度＞99.8%，单个杂质＜0.1%。
[0023]实施例3：本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）化合物Ⅰ（顺式
‑
2,3
‑
降冰片烷二羧酸酐）与化合物Ⅱ（4
‑
氨基丁基
‑1‑
（2
‑
嘧啶基）
‑
哌嗪）在溶剂中反应制得中间体1；（2）中间体1在碱水溶液中形成中间体2（羧酸盐），然后加入与水不混溶的有机溶剂，促进中间体2转化为坦度螺酮；（3）坦度螺酮在...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊正欧，周定成，陈丽娟，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：