一种改进的碘普罗胺合成方法及在注射剂中的应用技术

一种改进的碘普罗胺合成方法，通过将碘普罗胺中间体5

【技术实现步骤摘要】
一种改进的碘普罗胺合成方法及在注射剂中的应用


[0001]本专利技术涉及一种改进的碘普罗胺合成方法，属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]碘普罗胺是德国先灵AG公司公司开发的一种非离子型造影剂，商品名为Ultravist，由于其不良反应少，具有良好的安全性，在全球造影剂市场中销售额位于前列。

技术实现思路

[0003]碘普罗胺的通用合成方法是由美国专利US4364921报道,以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酸为起始原料,经氯化亚砜氯代，得到中间体5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酰氯，然后与甲氧基乙酰氯进行酰化反应，得到中间体5
‑
甲氧基乙酰胺基
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酰氯，再用3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇氨解，得到中间体 N
‑
(2,3
‑
二羟基
‑1‑
丙基)
‑5‑
甲氧基乙酰胺基
‑3‑
氯甲酰基
‑
2,4,6
‑
三碘苯甲酰胺,最后用3
‑
甲氨基
‑
1,2
‑
丙二醇氨解，纯化，得到碘普罗胺。
[0004]合成路线如下：.。
[0005]该方法合成路线步骤较短，操作比较简便，由于碘普罗胺的结构特点区别于大多数造影剂的是苯环的两个二羟基丙酰胺结构为不对称结构，其中一个酰胺基被氢原子取代，一个被甲基取代，因而在合成酰氯中间体(化合物2）过程中，不可避免地产生大量的对称二取代杂质（化合物3和化合物4）。如下：
。
[0006]对称二取代杂质结构（化合物3和化合物4）与碘普罗胺相近，需要采用多次重结晶的方式才能去除，或者采用大孔树脂柱分离纯化，中国专利CN102351735报道需要使用大量有机溶剂进行多次结晶纯化，操作繁琐，降低了产物收率,增加了生产成本。因此需要通过经济有效的方法去除对称二取代副产物，以高收率和高纯度获得碘普罗胺，满足碘普罗胺生产的需要。
[0007]为解决现有合成方法的不足，本公司发现了一种新的合成方法，即将中间体5
‑
甲氧基乙酰胺基
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酰氯与3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇或3
‑
甲氨基
‑
1,2
‑
丙二醇反应得到酰氯中间体（化合物3和化合物4），然后再与1
‑
羟基苯并三唑或1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三唑反应，得到碘普罗胺中间体活性酯（化合物1和化合物2），分离纯化后，再与3
‑
甲氨基
‑
1,2
‑
丙二醇或3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇反应,经大孔树脂纯化得到碘普罗胺。
[0008]合成路线如下：，其中R2代表代表氢原子或氮原子。
[0009]通常情况下，由于酰氯的反应活性高于活性酯,因此可以直接与含氨基底物反应生成酰胺，不需要额外地将酰氯转化为活性酯再进行反应。但在碘普罗胺的合成中，该酰氯中间体(化合物2)性质不稳定，在与对称二取代杂质分离过程中会产生较多水解产物，引入
新的杂质，因此直接分离该酰氯中间体在工业生产中是不可行的。
[0010]在试验中我们发现，该酰氯中间体可以与1
‑
羟基苯并三氮唑或1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三氮唑温和地反应，完全转化为对应的碘普罗胺活性酯中间体，与对称二取代杂质的溶解性存在明显差异，碘普罗胺中间体活性酯水中溶解性很小，而碘普罗胺对称二取代杂质由于结构中存在多个羟基官能团，可与极性溶剂形成氢键，易溶解于水中，通过简单的用水或含水甲醇、含水乙醇打浆即可将两者有效分离。由于碘普罗胺活性酯中间体反应活性低于酰氯，在打浆过程中不会产生水解产物而增加新的杂质。
[0011]根据本专利技术,可以通过简单地打浆得到结晶性的碘普罗胺中间体活性酯，简便的除去导致碘普罗胺纯度下降的对称二取代副产物，不需要额外的纯化步骤，能够以高收率获得高纯度的碘普罗胺，显著降低生产成本，更适宜工业化生产。
[0012]由于碘普罗胺与杂质结构相近，分离困难，因此药用要求的碘普罗胺原料药纯度要求较低，杂质限度较高（如USP43规定碘普罗胺总杂质＜3.0%）。而作为造影剂使用的碘普罗胺注射液剂量很大，常见规格有（62.34g/100ml、76.89/100ml等），杂质总量较大，可能引发较多不良反应，影响用药安全。采用本专利技术得到的碘普罗胺原料药，纯度高，总杂质＜0.5%，质量标准超过现有药典标准（如USP43/EP10.0/BP2021），适宜用于碘普罗胺注射剂生产。
[0013]以下通过实施例和对比例对本专利技术作进一步说明，除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本专利技术的范围内。
具体实施例
[0014]步骤1 碘普罗胺中间体活性酯（化合物1）的制备实施例1：在三口瓶中，加入5
‑
甲氧基乙酰胺基
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酰氯30g、二甲基乙酰胺100ml和二异丙基乙胺9ml，搅拌溶解，再加入3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇4.5克g，10
‑
20℃反应8小时，然后加入1
‑
羟基苯并三唑7.9g，碳酸钾9.3g，20
‑
30℃反应2小时。过滤除去无机盐，将滤液减压浓缩，向剩余物中加入水200ml，10
‑
20℃打浆2小时，过滤，得到碘普罗胺中间体活性酯25.8g。
[0015]实施例2：在三口瓶中，加入5
‑
甲氧基乙酰胺基
‑
2,4,6
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三碘间苯二甲酰氯30克，二甲基乙酰胺100ml ，二异丙基乙胺9ml，搅拌溶解，再加入3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇4.5g，10
‑
20℃反应8小时，然后加入1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三唑7.9g，碳酸钾9.3g，20
‑
30℃反应2小时。过滤除去无机盐，将滤液减压浓缩，向剩余物中加入甲醇50ml,水200ml，10
‑
20℃打浆2小时，过滤，得到碘普罗胺中间体活性酯24.2g。
[0016]步骤1：碘普罗胺中间体活性酯（化合物2）的制备实施例3：在三口本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘普罗胺的合成方法，其特征是通过如下化学反应合成碘普罗胺，即通过5
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甲氧基乙酰胺基
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2,4,6
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三碘间苯二甲酰氯与3
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氨基
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1,2
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丙二醇反应，得到酰氯中间体（化合物2）与1

【专利技术属性】
技术研发人员：周艳婷，高奎，郭丽芝，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：