一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用技术

本发明专利技术涉及一种改进的N,N

【技术实现步骤摘要】
一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种非离子型X射线造影剂碘美普尔的改进的制备方法。

技术介绍

[0002]碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X射线造影剂，可广泛地应用于血管内、蛛网膜下和体腔内造影，分别于1993年5月在意大利和1992年12月在英国被批准上市。碘美普尔与现在市场上同类型的非离子型造影剂（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压以及较低的粘度，可制成高达400mg（I）/ml的高浓度制剂，具有更优异的造影效果，因此，碘美普尔具有广阔的潜在应用市场。正因为碘美普尔的高浓度制剂用药，原料药用量大，质量要求高，所以对制备方法和纯度的要求很高。
[0003]关于碘美普尔的合成，主要有两类方法。
[0004]欧洲专利EP0026281A1公开了两种方法：方法1：以5
‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘间苯二甲酸为原料，先进行氮甲基化反应，再生成二酰氯，再与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇进行酰胺化反应，最后用氢氧化钠进行水解反应制得碘美普尔，合成路线如下：。
[0005]该合成路线较短，反应条件简单，但是需要将每步中间体处理后才能进行下一步反应，化合物（3）和化合物（4）均是不稳定的双酰氯结构，后处理过程中易分解并不便于储存；化合物（4）与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇反应后水溶性好，反应产生的盐和过量的3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇不易分离，只能蒸出溶剂后直接水解，得到的碘美普尔水溶液中含有较多的有机杂质和无机盐，需要阴阳离子树脂除盐和大孔吸附树脂去除杂质，操作繁琐且收率低，不利于工业大生产。
[0006]方法2：同样以5
‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘间苯二甲酸为原料，先反应生成二酰氯，再与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇进行酰胺化反应，再用氢氧化钠进行水解反应，最后进行氮甲基化反应，制得碘美普尔，合成路线如下：
。
[0007]方法2同样存在中间体不稳定以及碘美普尔不易纯化的问题，最后一步进行甲基化反应使用了昂贵的碘甲烷且收率不高（77%），方法2同样不适合工业大生产。
[0008]中国专利CN102363600B对上述路线进行了优化，用氯乙酰氯替代了乙酰氧基乙酰氯，最后用乙酸钠羟基化得到碘美普尔，合成路线如下：。
[0009]该路线同样需要分离含双酰氯的不稳定中间体（该步收率84.9%），最后用乙酸钠羟基化反应需要长时间（24h）高温回流反应，造成杂质的增加，且加入了大量的乙酸钠（3~6倍摩尔比），后处理需要阴阳离子树脂除盐，增加了后处理成本。
[0010]国际专利WO2000032561A1中记载了另一条合成碘美普尔的路线，该路线以碘代及Smiles
，
重排作为关键反应步骤，路线如下：
。
[0011]该路线避免了形成双酰氯中间体，但整体合成路线较长，碘代反应毒性大，环境污染严重；中间体带有多个醇羟基，水溶性好，无法有效去除水溶性杂质及无机盐类；最后一步在水中碱性条件下进行重排反应，会产生1~2%的未重排杂质，难以精制去除，且仍然带入了大量的无机盐，需要阴阳离子树脂除盐，操作过程复杂，设备投入大。
[0012]综上所述，现行碘美普尔的制备方法未能达到满意的大生产效果，在反应可操作性，成本，收率和纯度方面均有待改善。

技术实现思路

[0013]针对现有技术的不足，通过对反应机理的研究及大量的实验探索，提出了一条改进的碘美普尔制备方法。制备路线如下：。
[0014]本专利技术的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将式（2）化合物5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酸与氯化亚砜在有机溶剂中进行酰氯化反应制得式（3）化合物5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰氯；在式（3）化合物的反应液中继续加入乙酰氧基乙酰氯进行氯乙酰化反应，蒸馏除去反应溶剂，制得式（4）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰氯。
[0015]步骤2：在碱催化下，式（4）化合物与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇在有机溶剂中进行酰胺化反应，制得式（5）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑
N,N
，
‑
双（2，3
‑
二羟基丙基）
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺；继续加入酸酐与式（5）化合物进行乙酰化反应，加水过滤，制得式（6）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑
N，N
’
‑
双（2，3
‑
二乙酰氧基丙基）
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺。
[0016]步骤3：将式（6）化合物溶于甲醇，在碱催化下进行醇解反应，然后加入H型阳离子树脂，过滤，滤液蒸馏除去甲醇，制得式（1）化合物N,N
，
‑
双（2，3
‑
二羟基丙基）
‑5‑
[（羟基乙酰基）甲基氨基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺。
[0017]本专利技术具有以下技术特点：1、采用“一锅烩”的方式将酰氯化反应和氯乙酰化两步反应合为一步操作，省去了复杂的后处理过程；不单独将式（3）和式（4）化合物分离出来，避免了酰氯中间体在后处理过程中的破坏，反应的收率高；反应溶剂和过量的氯化亚砜可蒸馏回收后循环使用。
[0018]2、式（4）化合物与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇反应完成后继续与酸酐反应，两步反应同样采用“一锅烩”的方式进行，操作简单；制得的式（6）化合物脂溶性很强，反应完成后用水洗涤除去溶剂、无机盐及水溶性杂质，利于分离和纯化。
[0019]3、在甲醇中用催化量的碱催化醇解反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改进的式（1）所示化合物的制备方法，其特征在于，经过以下反应步骤：步骤1：将式（2）化合物5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酸与氯化亚砜在有机溶剂中进行酰氯化反应制得式（3）化合物5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰氯；在式（3）化合物的反应液中继续加入乙酰氧基乙酰氯进行氯乙酰化反应，蒸馏除去反应溶剂，制得式（4）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰氯；步骤2：在碱催化下，式（4）化合物与3
‑
氨基
‑
1，2
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丙二醇在有机溶剂中进行酰胺化反应，制得式（5）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]
‑
N,N
，
‑
双（2，3
‑
二羟基丙基）
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺；继续加入酸酐与式（5）化合物进行乙酰化反应，加水过滤，制得式（6）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]
‑
N，N
’
‑
双（2，3
‑
二乙酰氧基丙基）
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺；步骤3：将式（6）化合物溶于甲醇，在碱催化下进行醇解反应，然后加入H型阳离子树脂，过滤，滤液蒸馏除去甲醇，制得式（1）化合物N,N
，
‑
双（2，3
‑
二羟基丙基）
‑5‑
[（羟基乙酰基）甲基氨基]
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺。2.根据权利要求1所述式（3）化合物5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰氯的制备方法，其特征在于所述步骤1中的5
‑
甲基氨基
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1~3；有机溶剂为氯仿，二氯乙烷，甲苯或乙酸乙酯，反应温度为60~120℃；反应时间为1~10h。3.根据权利要求1所述式（4）化合物5
‑
[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳加兵，叶玉秦，蔡瑞来，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：