一种改进的碘比醇合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成碘比醇的新方法，以丙二酸二乙酯为原料，经过双羟基化，缩醛保护，皂化，脱羧，活化制备酰氯然后和5

【技术实现步骤摘要】
一种改进的碘比醇合成方法


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种含碘造影剂的制备。

技术介绍

[0002]碘比醇（Iobitridol）是法国药企加栢公司（Guerbet）开发的一种非离子型含碘造影剂，商品名为三代显（xenetix）。碘比醇溶解度大，粘度小，渗透压低，碘比醇分子具有稳定的亲水性。广泛被用于尿路静脉造影，静脉血管数字减影，头颅和全身计算机断层扫描中，用于辅助对检测组织和器官进行诊断。碘比醇的中文命名为：5
‑
（3
‑
羟基
‑
2羟甲基
‑
丙酰胺基）
‑
N，N
’‑
二甲基
‑
N，N
’‑
双(2，3
‑
二羟丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘间苯二甲酰胺，化学结构如下：。
[0003]目前公开的合成碘比醇的的文献非常少，原研法国加栢公司的中国专利CN89103735和美国专利US5043152中公开了碘比醇的合成法，该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯和2
‑
异丙基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑5‑
甲酰氯为起始原料经过50
‑
55℃四天的长时间反应得到5
‑
（2
‑
异丙基
‑
1,3
‑r/>二氧六环
‑5‑
甲酰氨基）
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯，然后和3
‑
甲氨基
‑
1,2
‑
丙二醇反应,最后经水解脱保护合成出碘比醇，收率只有64%，过程如下所示：
。
[0004]上述方法存在两个较大缺陷，第一点，2
‑
异丙基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑5‑
甲酰氯，或者其前体2
‑
异丙基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑5‑
甲酸（中间体
‑
3）昂贵且没有商业化，导致我国国内不容易商业化生产碘比醇。第二点，由于5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的5位氨基活性低，并且2
‑
异丙基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑5‑
甲酰氯的分子体积较大导致缩合反应时间长，收率低，生产成本较高。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供一种克服上述缺点的合造影剂成碘比醇的方法。该方法以丙二酸二乙酯为原料，经过双羟基化，缩醛保护，皂化，脱羧，活化制备酰氯然后和5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯缩合，N
‑
甲基
‑
2，3
‑
羟基丙胺胺解，水解反应得到碘比醇。制备过程如下：
。
[0006]其步骤包括：1）双羟基化和缩醛保护将丙二酸二乙酯在碳酸氢钾的催化下和甲醛水溶液发生羟甲基化反应的到双羟甲基丙二酸二乙酯，然后在对甲苯磺酸催化下和丁醛回流脱水生成中间体
‑
1（2
‑
丙基
‑
5，5
‑
二乙氧羰基
‑
1，3
‑
二氧六环），回流脱水溶剂为氯仿或者二氯甲烷。
[0007]2）皂化反应将中间体
‑
1在乙醇中和过量的氢氧化钾发生水解反应得到2
‑
丙基
‑
1，3二氧六环
‑
5，5
‑
二羧酸钾盐（中间体
‑
2）。所用氢氧化钾的用量一般为中间体
‑
1摩尔量的2.5
‑
3.5倍。
[0008]3）脱羧反应将中间体2在吡啶中高温下滴加滴加三氟乙酸，脱去一个羧基得到中间体3。其中最佳反应温度为95
‑
105℃，其中三氟乙酸最佳用量为底物摩尔量的2倍。也可使用甲磺酸，硫酸，磷酸，但收率会比较低。
[0009]4）缩合反应将中间体
‑
3和三光气反应活化生成活性酰氯然后在N，N二甲基乙酰胺中和5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯在三氯化铁的催化下缩合得到中间
‑
4。用三氯化铁催化缩合反应大大减短反应时间，提高了收率。三氯化铁的最佳用量为底物摩尔量的5%
‑
10%。也可以用碘单质和三氟化硼乙醚催化，但是收率偏低。
[0010]5）胺解和水解反应将中间体
‑
4在异丙醇中在有机碱的作用下和N
‑
甲基
‑
2，3
‑
羟基丙胺发生胺解反应，然后直接水解去掉保护基得到碘比醇。
[0011]本专利技术的特点在于：1）起始原料丙二酸二乙酯非常便宜易得，该路线容易工业化。2）2
‑
丙基
‑
1，3二氧六环
‑
5，5
‑
二羧酸钾盐（中间体
‑
2）在吡啶和三氟乙酸共同作用直接脱羧较高收率得到中间体
‑
3。3）用三氯化铁催化缩合反应大大减短反应时间。4）该路线单步反应收率都比较高，有利于控制生产成本。
[0012]具体是实施例在500ml的三口瓶中加入丙二酸二乙酯160ml，35%甲醛溶液200ml和碳酸氢钾10g，开启搅拌，温度控制30
‑
40℃反应5小时，然后向反应液中加入氯仿300ml和300ml清水，振摇，静置，分层。氯仿层用清200ml水洗涤，分出氯仿层，加入到500ml的三口瓶中，加入丁醛90ml，对甲苯磺酸一水合物8g，安装分水器，回流分水7小时，反应完成后，将反应液倒入到300ml 的10%碳酸钠水溶液中，分层，氯仿层用50g硫酸钠干燥，出去干燥剂，将滤液加压旋蒸至恒重，所得中间体
‑
1油状物246g ，收率82%。
[0013]在1000ml的三口瓶中，加入乙醇700ml，氢氧化钾137g ，搅拌下升温倒50
‑
60℃，保温滴加中间体
‑
1 137g，滴加完毕后，保温继续搅拌3小时，将反应液冷却到25
‑
30℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用80
‑
130ml乙醇洗涤，所得固体在60
‑
70℃减压烘干6小时，得中间体
‑
2白色固体139g，收率95%。
[0014]在500ml的三口瓶中加中间体
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘比醇的制备方法，其特征包括以下步骤：；（1）将丙二酸二乙酯在碳酸氢钾的催化下和甲醛水溶液发生羟甲基化反应得到双羟甲基丙二酸二乙酯，然后和丁醛在对甲苯磺酸催化下回流脱水生成2
‑
丙基
‑
5，5
‑
二乙氧羰基
‑
1，3
‑
二氧六环（间体
‑
1）；（2）将中间体
‑
1在乙醇中和过量的氢氧化钾发生水解反应得到2
‑
丙基
‑
1，3
‑
二氧六环
‑
5，5
‑
二羧酸钾（中间体
‑
2）；（3）将中间体
‑
2在吡啶中高温下滴加三氟乙酸，脱去一个羧基得到中间体
‑
3；（4）将中间体
‑
3和三光气反应活化生成活性酰氯然后在N，N二甲基乙酰胺中和5
‑
氨基

【专利技术属性】
技术研发人员：周艳婷，周旋，钟承爽，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：