一种碘佛醇多取代物的合成制造技术

本发明专利技术公开了一种碘佛醇多取代物的制备方法，以5

【技术实现步骤摘要】
一种碘佛醇多取代物的合成


[0001]本专利技术涉及一种碘佛醇多取代物的制备方法，属于化学合成


技术介绍

[0002]碘佛醇(Ivoersol)是美国万灵科医药有限公司(Mallinckrodt Medical Inc.)研发的一种新型的非离子型造影剂，1988年被美国FDA批准上市，目前已在日本、英国、法国、中国等地区上市。碘佛醇的化学名N，N
′‑
双(2，3二羟丙基)
‑5‑
[N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
羟乙酰胺基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑ꢀ
苯二甲酰胺，化学结构式如式I所示：
[0003][0004]目前文献报道碘佛醇合成工艺路线较多，主要路线有US4396598A报道了一种碘佛醇的制备方法，以5
‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘异酞酸为起始物料，经酰氯化、取代、乙酰基保护，以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇。
[0005][0006]专利US5648536报道了以5
‑
氨基
‑
N，N
’‑
双(2，3
‑
二羟丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
苯二酰胺为起始原料，先与氯乙酰反应，再经过醋酸钠水解，最后与氯乙醇反应制备碘佛醇。r/>[0007][0008]CN1477093A则以5
‑
氯乙酰氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。
[0009][0010]N，N
′‑
双(2，3二羟丙基)
‑5‑
[N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
羟乙酰胺基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺(碘佛醇)，过量的氯乙醇同样在后续反应中碱性条件下可以生成碘佛醇多取代物(化学结构式如式 II所示)。
[0011]碘佛醇多取代物产生过程：
[0012][0013]碘佛醇中多取代产物是不可避免的产生，合成碘佛醇粗品中含多取代物II约1～2％，碘氟醇粗品母液中含量仅为4～5％。碘佛醇多取代产物进行质量研究需要纯度及含量高的对照品，因此需要对粗品母液进行多次柱层析纯化及液相制备，才能纯化出很少量碘佛醇多取代产物。为了便于控制反应条件避免产生碘佛醇多取代产物，了解多取代产物产生过程及该多取代产物质量研究，制备碘佛醇多取代产物尤为必要。通过定向合成手段可以高效大量制备碘佛醇多取代产物对照品，为碘氟醇原料药工艺和质量控制研究提供有力保障。为此，本专利技术在综合上述情况下，提供一种新的制备碘佛醇多取代物化合物(化学结构式如式II所示) 的制备方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中制备及纯化困难的不足，而提供一种碘佛醇多取代物的制备方法，本专利技术方法中，碘佛醇多取代产物(II)的收率＞70％、纯度和含量均大于99％，制备的碘佛醇多取代产物(II)可以用于碘佛醇工艺及质量研究。
[0015]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0016]一种碘佛醇多取代物的制备方法，包括以下步骤：
[0017](1)以式III所示的5
‑
氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺为原料，在极性溶剂I中，与2
‑
(2
‑
氯乙氧基)乙酰氯进行缩合反应，得到式IV所示的中间化合物，化学反应式如下所示：
[0018][0019](2)式IV所示的化合物在极性溶剂II中，在碱存在的条件下与氯乙醇进行取代反应，取代反应结束后；利用2mol/L稀盐酸将体系pH调节为7.5～8.5，然后向体系中加入乙酸钠和纯化水，加热回流进行水解反应，水解反应结束后得到式II所示的碘佛醇多取代物，化学反应式如下所示：
[0020][0021]上述技术方案中，步骤(1)中，所述的5
‑
氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑ꢀ
苯二甲酰胺和2
‑
(2
‑
氯乙氧基)乙酰氯，摩尔比为1∶(0.8～1.2)，摩尔比优选为1∶(0.9～1.1)。
[0022]上述技术方案中，步骤(1)中，所述的极性溶剂I为N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、1，4
‑
二氧六环中的任意一种、两种及以上以任意比例混合而成的混合物，优选为 N，N
‑
二甲基乙酰胺。
[0023]上述技术方案中，步骤(1)中，所述的极性溶剂I与5
‑
氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺(III)，质量比为1∶(1～4)，质量比优选为1∶(2～3)。
[0024]上述技术方案中，步骤(1)中，所述的缩合反应，反应温度为
‑
10～10℃，反应时间为2～6h，优选为反应温度0～5℃、反应时间为3～5h。
[0025]上述技术方案中，步骤(1)中，所述的缩合反应结束后，需要采取后处理：向体系中加入0.5％盐酸水溶液搅拌析晶，经过滤、洗涤、干燥后得到式IV所示的化合物。
[0026]上述技术方案中，步骤(2)中，所述的式IV所示化合物与氯乙醇，摩尔比为1∶(2.5～3.5)，优选为1∶(2.8～3.2)。
[0027]上述技术方案中，步骤(2)中，所述的极性溶剂II为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的任
意一种、两种及以上以任意比例混合而成的混合物，优选为水和甲醇中的任意一种或两种上以任意比例混合而成的混合物。
[0028]上述技术方案中，步骤(2)中，所述的极性溶剂II与式IV所示化合物，质量比为1∶ (1～4)。质量比优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘佛醇多取代物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以式III所示的5
‑
氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺为原料，在极性溶剂I中，与2
‑
(2
‑
氯乙氧基)乙酰氯进行缩合反应，得到式IV所示的中间化合物，化学反应式如下所示：(2)式IV所示的化合物在极性溶剂II中，在碱存在的条件下与氯乙醇进行取代反应，取代反应结束后；利用2mol/L稀盐酸将体系pH调节为7.5～8.5，然后向体系中加入乙酸钠和纯化水，加热回流进行水解反应，水解反应结束后得到式II所示的碘佛醇多取代物，化学反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的5
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氨基
‑
N，N
′‑
双
‑
(2，3
‑
二羟基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
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苯二甲酰胺和2
‑
(2
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氯乙氧基)乙酰氯，摩尔比为1∶(0.8～1.2)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的极性溶剂I为N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、1，4
‑
二氧六环中的任意一种、两种及以上以任意比例混合而成的混合物；所述的极性溶剂I与5
‑
氨基
‑
N，N
′‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟令桥，吴渊，周英，周华明，石创业，朱小雷，王国苍，陈雪飞，
申请(专利权)人：大道隆达北京医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：