诱导EGFR降解的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种具有式Ⅰ所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物，及其应用。本发明专利技术通过使用连接链将修饰后的EGFR小分子抑制剂和自噬

【技术实现步骤摘要】
诱导EGFR降解的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一类诱导EGFR降解的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]ATTEC(自噬小体绑定化合物)是利用自噬溶酶体途径降解目标蛋白的一种较为直接的方法，它的原理是药物分子将病变蛋白与自噬溶酶体降解途径中关键蛋白LC3捆绑在一起，促进突变蛋白进行快速降解。ATTECT具有很大的潜力降解不同类型的靶标，包括自噬识别的非蛋白质类生物大分子，如脂类、DNA/RNA分子、受损的细胞器等。
[0003]EGFR(Epidermal GrowthFactor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。
[0004]然而，靶向EGFR的小分子抑制剂无法避免再次发生继发性突变，容易导致临床耐药，进而影响药效。因此，研究具备降解EGFR功能的抑制剂具有重要临床意义。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供了一类可以诱导EGFR降解的化合物，该化合物不仅具有优异的EGFR蛋白降解作用和抗肿瘤活性，还能减轻对人的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。
[0006]具体包括如下技术方案。
[0007]具有式Ⅰ所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物：
[0008][0009]其中：
[0010]L选自：
[0011][0012]其中，Z选自：氧基，亚甲基；n为1～12的整数；
[0013]环A选自：C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；
[0014]环B选自：C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；
[0015]D选自：C1‑
C3亚烷基，
‑
N(R8)
‑
；
[0016]R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自：氢，卤素，氰基，C1‑
C6烷基，卤素取代的C1‑
C6烷基，C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；
[0017]R8选自：氢，C1‑
C8烷基。
[0018]在其中一些实施例中，L选自：n选自：1、2、3、4、5、6。
[0019]在其中一些实施例中，L选自：n选自：3、4、5、6、7、8、9、10。
[0020]在其中一些实施例中，D选自：亚甲基，
‑
NH
‑
。
[0021]在其中一些实施例中，环A选自：苯基，5
‑
6元杂芳基。
[0022]在其中一些实施例中，环B选自：苯基，5
‑
6元杂芳基。
[0023]在其中一些实施例中，所述的化合物具有如下式II所示结构：
[0024][0025]在其中一些实施例中，R0、R1、R2、R3分别独立地选自：氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，三氟甲基，三氟乙基。
[0026]在其中一些实施例中，R4、R5分别独立地选自：氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基。
[0027]在其中一些实施例中，R6、R7分别独立地选自：氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，三氟甲基，三氟乙基。
[0028]在其中一些实施例中，R8选自：氢，甲基，乙基，丙基。
[0029]在其中一些实施例中，所述的化合物选自如下化合物：
[0030][0031][0032]本专利技术还提供了上述的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物的应用，包括如下技术方案。
[0033]上述的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物在制备EGFR降解剂和/或EGFR抑制剂中的应用。
[0034]上述的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
[0035]在其中一些实施例中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结
肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、胰腺癌。
[0036]本专利技术还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括如下技术方案。
[0037]一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括上述的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物。
[0038]本专利技术通过使用连接链将修饰后的EGFR小分子抑制剂和自噬
‑
溶酶体通路途径中的关键蛋白LC3蛋白的配体进行连接制得一种自噬小体绑定化合物(ATTECTs)降解剂，通过促进EGFR与LC3蛋白结合在一起，促进EGFR被自噬体吞噬，可以催化降解EGFR蛋白，选择性地降低EGFR蛋白的水平，从而具有较好的抗肿瘤活性。因此，本专利技术的化合物具有以下有益效果：
[0039](1)本专利技术的化合物可以促进EGFR通过自噬
‑
溶酶体途径进行降解，仅需较少用量即可诱导蛋白降解，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，能减轻对人体的毒副作用。
[0040](2)本专利技术通过体外抗肿瘤活性测试及体外EGFR蛋白降解活性测试表明，本专利技术的化合物(EGFR降解剂)可在完成靶蛋白降解后再次进入降解系统，循环利用，比EGFR小分子抑制剂的优势更为明显，能有效克服EGFR小分子抑制剂易发生突变型耐药的缺陷。可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。
附图说明
[0041]图1为化合物对PC
‑
9细胞系中EGFR蛋白水平的影响。
[0042]图2为Ⅰ3化合物、Ⅰ7化合物、Ⅰ8化合物对EGFR蛋白水平的影响。
[0043]图3为化合物Ⅰ4分别对细胞膜和细胞浆中的EGFR蛋白水平的影响。
[0044]图4为化合物Ⅰ4对PC
‑
9克隆形成的影响。
具体实施方式
[0045]本专利技术下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0046]除非另有定义，本专利技术所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本专利技术。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式Ⅰ所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐或者其水合物：其中：L选自：L选自：L选自：其中，Z选自：氧基，亚甲基；n为1～12的整数；环A选自：C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；环B选自：C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；D选自：C1‑
C3亚烷基，
‑
N(R8)
‑
；R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自：氢，卤素，氰基，C1‑
C6烷基，卤素取代的C1‑
C6烷基，C6‑
C
10
芳基，5
‑
10杂芳基；R8选自：氢，C1‑
C8烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L选自：n选自：1、2、3、4、5、6。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L选自：n选自：3、4、5、6、7、8、9、10。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，D选自：亚甲基，
‑
NH
‑
。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自：苯基，5
‑
6元杂芳基。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环B选自：苯基，5
‑
6元杂芳基。7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如...

【专利技术属性】
技术研发人员：许芳，朱忠峰，夏娃，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：