卤化－３－卤代－２－羟基丙基三甲基铵的制备方法技术

制备卤化—３—卤代—２—羟丙基三甲基铵，或者特别是其（Ｓ）构型化合物的方法，该方法包括卤化—２，３—二羟丙基三甲基铵与卤化剂反应，或由（Ｒ）—３—卤代—１，２—丙二醇与三甲胺制得的卤化（Ｓ）—２，３—二羟丙基三甲基铵与卤化剂反应。按照本发明专利技术作为合成肉碱或特别是（Ｌ）肉碱有用的中间体——卤化—３—卤代—２—羟丙基三甲基铵或其（Ｓ）构型化合物，可以经济地，高效而容易地制得。Ａ０１Ｎ４３／４０，Ａ０１Ｎ３７／１８（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式为(2)的囟化-3-囟代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法; 式中X1和X2是相同或不同的囟原子。已知囟化-3-囟代-2-羟基丙基三甲基铵是合成肉碱的有用的中间体，特别是通式为(2a)的囟化(S)-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵是合成(L)-肉碱的有用的中间化合物(日本未审查专利公开号No.231632/1985)。 式中X1和X2定义同上。(L)肉碱即维生素BT，广泛地存在于人体中，它作为长链脂肪酸的载体有着重要的作用，近来还注意到它可用于治疗肉碱缺乏症。迄今，已知制备化合物(2)外消旋体的方法是通过表囟代醇与囟化三甲胺反应。可以指出，也可通过(S)-表囟代醇与囟化三甲胺反应来制备化合物(2a)，但是(S)表囟代醇是不易经济地制取的。制备化合物(2a)的另一方法是拆分相应的外消旋体(日本未审查专利公开No.231632/1985)，但是，要获得高施光纯度的化合物(2a)，此法操作繁杂。因此，为了制备(L)-肉碱，需要简单而经济的制备化合物(2a)的方法。本专利技术人为了找到不用表囟代醇来制备组合物(2)或(2a)的新方法，不断研究的结果发现通式为(1)的囟化-2，3-二羟基丙基三甲基铵， 式中X1为囟原子，或通式为(1a)的囟化(S)-2，3-二羟基丙基三甲基铵， 式中X1的定义如上所规定，可以转化成相应的化合物(2)或(2a)，其方法是化合物(1)或(1a)的伯羟基被囟化剂高产率的选择性囟化。这样，完成了本专利技术。(A)本专利技术提供了制备通式为(2)的囟化-3-囟代-2-羟基丙基三甲基铵的方法 式中X1和X2是相同或不同的囟原子，该方法包括通式为(1)的囟化-2，3-二羟基丙基三甲基铵与囟化剂反应， 式中X1为囟原子，(B)制备通式为(2a)的囟化(S)-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵的方法包括通式为(3)的(R)-3-囟代-1，2-丙二醇与三甲胺反应生成通式为(1a)的囟化(S)2，3-二羟基丙基三甲基铵， 式中的X1和X2的定义如前述，从反应混合物中分离出的化合物(1a)，再与囟化剂反应，(C)制备通式为(2a)的化合物的方法包括，在偶极有机溶剂存在下，通式为(3)的化合物与三甲胺反应生成通式为(1a)的化合物，不必从反应混合物中分离化合物(1a)，直接加囟化剂反应。下面，详细叙述本专利技术。用于本专利技术的通式为(1)的囟化-2，3-二羟丙基三甲基铵的典型实例是，例如，氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵，溴化-2，3-二羟丙基三甲基铵，碘化-2，3-二羟丙基三甲基铵等。这些化合物可分别通过3-氯-1，2-丙二醇，3-溴-1，2-丙二醇和3-碘-1，2-丙二醇与三甲胺反应获得。按照已公开的日本未审查专利No.122596/1987，122597/1987和158494/1987方法制得的通式为(3)的(R)-3-囟代-1，2-丙二醇与三甲胺反应可以容易地得到通式为(1a)的囟化(S)-2，3-二羟丙基三甲基铵。例如，(R)-3-囟代-1，2-丙二醇的制备是，(R，S)-3-氯-1，2-丙二醇经能选择性代谢(S)-3-氯-1，2-丙二醇的微生物(如Hansenulaanamala IFO 0707)作用，然后收集留下的(R)-3-氯-1，2-丙二醇。通式为(2a)囟化(S)-3-囟代-2-羟丙基三甲铵被用来合成(L)-肉碱，反应式如下所示 其中X1和X2的定义如前所述。通过通式为(1)的化合物的伯羟基与一种囟化剂的选择性囟化反应，可以高产率地转化成通式为(2)的囟化-3-囟代-2-羟丙基三甲铵。囟化剂的典型实例是亚硫酰氯和亚硫酰溴等亚硫酰囟，三氯化磷，三溴化磷和五氯化磷等囟化磷，溴化氢等囟化氢，等等。化合物(1)转化成化合物(2)，也可以采用磷酸三苯酯与囟代烷的反应和三苯膦与四囟化碳的反应这两种囟化反应。在这些囟化剂之中，亚硫酰氯和溴化氢分别为最适宜的氯化剂和溴化剂。用亚硫酰氯进行氯化反应时，可以用也可不用溶剂。关于溶剂，各种有机溶剂都可以使用，如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等偶极有机溶剂，二氯甲烷和二氯乙烷等囟代烃;甲苯和二甲苯等芳香烃，正庚烷和辛烷等烷烃，等等。特别是像二甲基甲酰胺这样的偶极有机溶剂最适宜。对每摩尔通式(1)的化合物，亚硫酰氯的用量可以是1.0到3.0摩尔。考虑到反应完成后的分离和提纯，亚硫酰氯比化合物(1)过量5-10%摩尔最好。在使用最适合的溴化剂一溴化氢的情况下，可以使用溶解于醋酸中的溴化氢，或者使用溴化氢水溶液进行溴化反应。溴化反应在室温下进行就够了，可容易地得到所要的囟化-3-溴-2-羟丙基三甲基铵。上述囟化反应可以在0℃到所用溶剂的沸点温度下进行。因为本反应是放热反应，最好是控制温度使不至于突然上升，必须注意加囟化剂到反应混合物后的温度变化。加毕，在50到100℃反应30分钟到10小时，这样就完成了囟化反应。作为终产物通式(2)化合物的量和残留原料通式(1)化合物的量，可在下述条件下用高效液相色谱对反应混合物分析色谱柱CLC-ODS(Shimazu Seisakasho有限公司制造)15cm×φ6mm流动相5mM Na H2PO4+5m M H3PO4+200m M Na Cl O4流速1.0毫升/分钟检测器差示折光仪化合物(1a)的伯羟基也被选择性囟化为合成(L)-肉碱有用的化合物(2a)。反应期间不发生外消旋，化合物(2a)的旋光纯度非常高。化合物(2)或(2a)的分离和提纯步骤如下，浓缩，冷却析出结晶然后过滤或倾滗出溶剂。为了得到高回收率化合物(2)或(2a)，也可以采用向反应混合物中加二氯甲烷之类的溶剂使所要的化合物结晶出来。虽然得到的化合物(2)或(2a)已经相当纯，并且产率高于90%(摩尔)，但是，如果需要，经乙醇重结晶可以得到更高纯度的化合物。获得的化合物(2)是合成肉碱的有用的中间体。按照本专利技术的方法，也可高产率地制备通式为(2a)的化合物，该方法包括通式(3)的原料化合物与三甲胺反应形成通式为(1a)的化合物，分离化合物(1a)，然后，在有或没有溶剂存在下，分出的化合物(1a)与囟化剂反应。接着，通过如参考例所述的氰化反应和然后水介作用高产率地得到(L)-肉碱。二甲基甲酰胺和二甲亚砜这类偶极有机溶剂也可用作三甲胺化反应和氯化反应的常用溶剂。因此，使用上述溶剂时不必分离化合物(1a)就可以从化合物(3)高产率地得到化合物(2a)。通过下面的实例和参考例可更具体地叙述和说明本专利技术。当然，本专利技术不限于这些实例和参考例，不超出本专利技术的范围和精神可进行各种改变和改进。实例1将9.20g氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵(化学纯度100%)悬浮于50ml二甲基甲酰胺中，于5℃至10℃下加热6.80g亚硫酰氯。搅拌20分钟后，于100℃下加热5小时。冷却反应混合物到室温后，蒸发反应混合物至干，得到9.85g氯化-5-氯-2-羟丙基三甲基铵。经高效液相色谱分析，化学纯度为97%，产率为92%(摩尔)。H1-NMR(D2O，δ(ppm))3.8(9H，s，-N(CH3)3)，4～4.3(4H，m，2×CH2)，4.9～5.2(1H，m，CH)实例2～5重复实例1的步骤，不过，氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵和亚硫酰氯的用量如表1所示，并用表1所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（２）的囟化－３－囟代－２－羟丙基三甲基铵的方法，Ｘ↓〔２〕ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓〔２〕－＊（ＣＨ↓〔３〕）↓〔３〕（２）式中Ｘ↓〔１〕和Ｘ↓〔２〕为相同或不同的囟原子，该方法包括，通式（１）的囟化－２，３－ 二羟丙基三甲基铵与囟化剂反应，ＨＯＣＨ↓〔２〕－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓〔２〕－＊（ＣＨ↓〔３〕）↓〔３〕（１）式中Ｘ↓〔１〕为囟原子。

【技术特征摘要】
JP 1987-7-6 168486/87;JP 1986-8-26 199513/861.制备通式(2)的囟化-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵的方法， 式中X1和X2为相同或不同的囟原子，该方法包括，通式(1)的囟化-2，3-二羟丙基三甲基铵与囟化剂反应， 式中X1为囟原子。2.权利要求1所述的方法，其中X1和X2中的每一个独立地为氯原子或溴原子。3.权利要求1所述的方法，其中所说的囟化剂是亚硫酰囟。4.权利要求1所述的方法，其中所说的囟化剂是溴化氢。5.权利要求1所述的方法，其中所说的囟化-2，3-二羟丙基三甲基铵是囟化(S)-2，3-二羟丙基三甲基铵，所说的囟化-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵是囟化(S)-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵。6.制备通式(2a)的囟化(S)-3-囟代-2-羟丙基三甲基铵的方法， 式中X1和X2是相同或不同的囟原子，该方法是，通式(3)的(R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：片山和彦，滨口茂树，小龟善一，大桥武久，渡边清，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]