GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病中的应用制造技术

本发明专利技术涉及药物的新用途领域，具体涉及GANT61或其衍生物的医药用途。本发明专利技术公开了GANT61或其衍生物具有改善非酒精性脂肪肝，降低血脂，改善胰岛素抵抗和抑制肝脏炎症以及纤维化的作用。本发明专利技术首次发现GANT61或其衍生物对非酒精性脂肪肝疾病的改善作用，为非酒精性脂肪肝疾病的治疗提供了更多的选择。脂肪肝疾病的治疗提供了更多的选择。脂肪肝疾病的治疗提供了更多的选择。

【技术实现步骤摘要】
GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病中的应用


[0001]本专利技术涉及药物新用途领域，具体涉及GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病中的应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic fatty liver，NASH)，是一种潜在的进行性肝病，可导致肝硬化、肝细胞癌和死亡。NASH带来了巨大的经济负担，并降低了生活质量。然而，NASH的发病机制尚未完全阐明。目前最为流行的即“两次打击”假说，该假说被认为是从脂肪变性到NASH进展的最佳代表。第一次打击的脂肪变性是由不健康的生活方式、肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病引起的。第二次打击，由氧化应激、脂质过氧化或其他有害损伤引起，随后造成肝损伤和炎症。了解NASH进程的关键分子机制可为开发安全有效的治疗药物提供理论支持。NASH发展过程中，当肝细胞内脂质长期积累形成脂毒性时会导致组织损伤和相关的促炎、促纤维化和促癌反应。
[0003]GANT61分子式为C
27
H
35
N5，分子量为429.60，白色结晶粉末，化学结构式如下：
[0004]
技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的为提供一种改善非酒精性脂肪肝，降低血脂，改善胰岛素抵抗和抑制肝脏炎症以及纤维化作用的GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病药物中的应用。
[0006]技术方案：本专利技术的GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病药物中的应用。
[0007]专利技术人在对6ANT61的药理活性研究中发现，GANT61能有效的降低高脂饮食诱导的小鼠体重，血清中胆固醇和甘油三酯的水平，改善其胰岛素抵抗和抑制肝脏炎症以及纤维化。
[0008]进一步地，衍生物包括GANT61的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、
溶剂化物、溶剂化物的盐或药学上可接受的盐。
[0009]本专利技术的含有GANT61或其衍生物的组合物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病药物中的应用。
[0010]进一步地，组合物是以GANT61或其衍生物作为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料所制成的药物制剂。药物制剂为片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂。辅料为香料、甜味剂、液体/固体填料或稀释剂。
[0011]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
[0012](1)GANT61及其衍生物和药物组合物可有效降低血脂，总胆固醇降低了28.0％，甘油三酯降低了40.0％；GANT61及其衍生物和药物组合物还可有效改善机体葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，分别降低达23.7％和35.1％；
[0013]GANT61及其衍生物和药物组合物还可改善炎症和纤维化指标，降低肝损伤指标ALT和AST分别为55.0％和30.4％。
[0014](2)GANT61及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗和/或预防酒精性脂肪肝的药物；所述药物治疗效果更优异，体重改善最优可达到8.6％。
[0015]下面结合实施例对GANT61改善非酒精性脂肪肝活性进行进一步的阐述。
附图说明
[0016]图1是小鼠体重的实验结果；
[0017]图2是小鼠肝重/体重的实验结果；
[0018]图3是小鼠附睾白色脂肪重量/体重的实验结果；
[0019]图4是口服糖耐量实验(OGTT)结果；
[0020]图5是口服糖耐量实验(OGTT)曲线下面积结果
[0021]图6是胰岛素耐量实验(ITT)结果；
[0022]图7是胰岛素耐量实验(ITT)曲线下面积结果；
[0023]图8是血清中总胆固醇的实验结果；
[0024]图9是血清中甘油三酸酯的实验结果；
[0025]图10是血清中谷丙转氨酶(ALT)的实验结果；
[0026]图11是血清中谷草转氨酶(AST)的实验结果；
[0027]图12是小鼠肝脏炎症相关基因的mRNA测定；
[0028]图13是小鼠肝脏纤维化相关基因的mRNA测定。
具体实施方式
[0029]下面结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0030]实施例：GANT61对非酒精性脂肪肝的作用
[0031]1、实验方法
[0032]模型组(HFFC)：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂高果糖高胆固醇(high fat，fructose and cholesterol，HFFC)饲料，并腹腔注射溶媒，两天一次，持续9周。每周记录体重。
[0033]GANT61给药组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养HFFC高脂饮食，并腹腔注射
GANT61(20mg/kg)，两天一次，持续9周。每周记录体重。
[0034]2、实验结果
[0035]与HFFC高脂饲料喂养的小鼠相比，GANT61给药组的体重降低了3.50g(图1)。另外GANT61给药组小鼠的肝重占体重的比例由模型组的5.23％降低到了GANT61给药组的3.80％(图2)。附睾脂肪重量占小鼠体重的比例由模型组的5.00％降低到了GANT61给药组的3.71％(图3)。经化合物GANT61处理的高脂喂养的小鼠中，葡萄糖耐量和胰岛素抵抗得到了明显的改善(图4
‑
7)。此外，GANT61给药组小鼠的血清TC相比高脂模型组降低了3.26mM(图8)。GANT61给药组小鼠的血清TG水平相比高脂模型组的小鼠降低了1.24mM(图9)。随后，对临床肝脏损伤的常用指标ALT和AST进一步检测发现，GANT61给药组的ALT和AST显著降低，也即GANT61可以缓解高脂饮食HFFC引起的肝脏损伤(图10
‑
11)。最终，对小鼠肝脏的炎症和纤维化相关基因的mRNA水平进行测定，验证发现GANT61给药组的小鼠肝脏炎症和纤维化的指标也同样明显的降低了(图12
‑
13)，这个数据提示我们，GANT61还可以缓解肝脏炎症和纤维化进程。
[0036]综上所述，化合物GANT61改善了C57BL/6J小鼠的高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝，并且疗效显著。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.GANT61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述衍生物包括GANT61的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐或药学上可接受的盐。3.含有GANT61或其衍生物的组合物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病药物中的应用。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓军，张伟涛，冯连顺，刘泽禹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：