T细胞双特异性抗体相关不良反应的预防或减轻制造技术

本发明专利技术涉及预防或减轻与T细胞双特异性抗体有关的不良反应，例如细胞因子释放综合征。具体地，本发明专利技术涉及预防或减轻因使用例如达沙替尼的酪氨酸激酶抑制剂而产生的副作用。替尼的酪氨酸激酶抑制剂而产生的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞双特异性抗体相关不良反应的预防或减轻


[0001]本专利技术涉及预防或减轻与T细胞双特异性抗体有关的不良反应，例如细胞因子释放综合征。具体地，本专利技术涉及预防或减轻因使用例如达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂而产生的副作用。

技术介绍

[0002]T细胞结合子或T细胞双特异性抗体(TCB)是通过一个结合部分识别靶细胞抗原(例如在肿瘤细胞上表达的肿瘤抗原)的双特异性抗体，以及通过另一个结合部分识别T细胞受体。TCB作为癌症免疫治疗剂有着广阔的前景。CD3与靶细胞抗原的交联触发T细胞活化、增殖和细胞因子释放，导致靶细胞杀伤(Bacac等人，Clin Cancer Res(2016)22,3286
‑
97；Bacac等人，Oncoimmunology(2016)5,e1203498)。然而，因为中靶在瘤(on
‑
target on tumor)、中靶脱瘤(on target off tumor)细胞毒性活性和细胞因子释放，TCB治疗有时与安全责任相关。据报道，TCB最常见的不良反应之一是细胞因子释放综合征(CRS)。这种复杂的临床综合征以发热、低血压和呼吸不足为特征，并与促炎细胞因子诸如IL
‑
6、TNF
‑
α、IFN
‑
γ和IL
‑
1β的释放有关(参见例如Shimabukuro
‑
Vornhagen等人，J Immunother Cancer(2018)6,56)。如果靶抗原在健康细胞中表达，则可能会发生肿瘤外毒性，这可能会导致组织损伤并危及患者的安全。非常需要减轻这些危及生命的毒性的方法，例如对TCB诱导的T细胞活化和增殖的药理学阻断。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼被认定为关闭CAR
‑
T细胞功能的有效候选药物(Weber等人，Blood Advances(2019)3,711
‑
7；Mestermann等人，Sci Transl Med(2019)11,eaau5907)。另一方面，达沙替尼与T细胞结合子blinatumomab的同时施用似乎不会损害后者的活性(Chiaretti等人，Blood(2019)134(Supplement 1),740；Fo
à
等人，N Engl J Med(2020)383,1613
‑
1623)。

技术实现思路

[0003]本专利技术人已经发现，酪氨酸激酶抑制剂，特别是达沙替尼，可以用作药理学开/关的开关以通过T细胞参与疗法减轻肿瘤外毒性或CRS。
[0004]使用人外周血单核细胞的靶细胞杀伤的体外模型，专利技术人评估了达沙替尼与四种示例性TCB(CEA
‑
TCB、CD20
‑
TCB和CD19
‑
TCB，作为肿瘤表面靶向TCB的实例，以及HLA
‑
A2 WT
‑1‑
TCB，作为TCR样
‑
TCB的实例)组合对T细胞活化和增殖、靶细胞杀伤和细胞因子释放的可逆作用。使用达沙替尼的剂量反应进行杀伤测定，以确定完全抑制TCB诱导的T细胞活化的阈值。此外，专利技术人提出低于该阈值的达沙替尼浓度可用于控制TCB诱导的细胞因子释放。这些抵消作用可以在临床相关剂量的达沙替尼浓度下获得，并且可用于在CRS症状无法通过标准干预控制的情况下诱导阻断TCB诱导的T细胞活化或用于减少细胞因子释放作为TNF的替代品或IL
‑
6R阻断。本实例中的数据表明，达沙替尼可以作为TCB介导的T细胞活化的可逆开/关的开关，该可逆开/关的开关可用于减轻TCB诱导的肿瘤内和肿瘤外毒性，包括CRS。
[0005]因此，在第一方面，本专利技术提供T细胞双特异性抗体，其用于治疗个体中的疾病，其
中该治疗包括
[0006](a)对该个体施用该T细胞双特异性抗体，以及
[0007](b)对该个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用该T细胞双特异性抗体有关的不良反应。
[0008]本专利技术进一步提供了T细胞双特异性抗体在制备用于治疗个体中的疾病的药物中的用途，其中该治疗包括
[0009](a)对该个体施用该T细胞双特异性抗体，以及
[0010](b)对该个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用该T细胞双特异性抗体有关的不良反应。
[0011]本专利技术还提供了治疗个体中的疾病的方法，其中该方法包括
[0012](a)对该个体施用T细胞双特异性抗体，以及
[0013](b)对该个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用该T细胞双特异性抗体有关的不良反应。
[0014]在另一方面，本专利技术提供了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其用于预防或减轻与向个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应。
[0015]本专利技术进一步提供了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在制备用于预防或减轻与向个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应的药物中的用途。
[0016]本专利技术还提供了预防或减轻与向个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应的方法，该方法包括向个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
[0017]供使用的T细胞双特异性抗体、供使用的TKI、以上和本文所述的用途或方法可以单独或组合地并入以下描述的任何特征(除非上下文另有说明)。
[0018]除非本文另外定义，否则本文所用的术语为本
中的一般使用。
[0019]在一些方面，TKI是Lck和/或Src激酶抑制剂。在更具体的方面，TKI是达沙替尼。
[0020]“达沙替尼”是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它以(除其他外)品牌出售，用于治疗某些慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的病例。其CAS号、IUPAC名称和化学结构如下所示。
[0021]CAS号：302962
‑
49
‑8[0022]IUPAC名称：N
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基苯基)
‑2‑
[[6
‑
[4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑1‑
哌嗪基]‑2‑
甲基
‑4‑
嘧啶基]氨基]‑5‑
噻唑甲酰胺一水合物
[0023]化学结构：
[0024][0025]在一些方面，(施用)TKI引起T细胞双特异性抗体活性的抑制。
[0026]T细胞双特异性抗体的“活性”是指由T细胞双特异性抗体在个体体内引起的反应。这种活性可以包括T细胞，特别是CD4+和/或CD8+ T细胞的细胞反应，诸如增殖、分化、细胞因子分泌、细胞毒性效应分子释放、细胞毒性活性和活化标志物的表达，和/或对靶细胞的
效应，特别是表达T细胞双特异性抗体的靶细胞抗原的靶细胞(例如肿瘤细胞)，诸如靶细胞的裂解。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种T细胞双特异性抗体，其用于治疗个体的疾病，其中所述治疗包括(a)对所述个体施用所述T细胞双特异性抗体，以及(b)对所述个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用所述T细胞双特异性抗体有关的不良反应。2.一种T细胞双特异性抗体在制备用于治疗个体的疾病的药物中的用途，其中所述治疗包括(a)对所述个体施用所述T细胞双特异性抗体，以及(b)对所述个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用所述T细胞双特异性抗体有关的不良反应。3.一种治疗个体的疾病的方法，其中所述方法包括(a)对所述个体施用T细胞双特异性抗体，以及(b)对所述个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以预防或减轻与施用所述T细胞双特异性抗体有关的不良反应。4.一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其用于预防或减轻与对个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应。5.酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在制备用于预防或减轻与对个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应的药物中的用途。6.一种预防或减轻与对个体施用T细胞双特异性抗体有关的不良反应的方法，其包括对所述个体施用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。7.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI是Lck和/或Src激酶抑制剂，特别是达沙替尼。8.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI(的施用)造成(i)抑制所述T细胞双特异性抗体的活性，(ii)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的活化，(iii)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的增殖，(iv)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的细胞毒性活性，(v)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞中的T细胞受体信号传导，和/或(vi)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞进行的细胞因子分泌，特别是其中所述细胞因子是选自由IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ、IL
‑
6和IL
‑
1β所组成的组的一种或多种细胞因子；任选地其中所述T细胞是CD8+T细胞或CD4+细胞。9.根据权利要求8所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述抑制是可逆的。10.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI(的施用)造成所述个体的一种或多种细胞因子的血清水平降低，特别是其中所述一种或多种细胞因子是选自由IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ、IL
‑
6和IL
‑
1β所组成的组。11.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述不良反应是(i)细胞因子释放综合征(CRS)、(ii)发烧、低血压和/或缺氧，和/或(iii)一
种或多种细胞因子的血清水平升高，特别是其中所述一种或多种细胞因子是选自由IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ、IL
‑
6和IL
‑
1β所组成的组。12.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述不良反应是与所述T细胞双特异性抗体与表达所述T细胞双特异性抗体的靶细胞抗原的非癌症细胞的结合有关的不良反应(即在靶/脱肿瘤效应)，和/或与所述T细胞双特异性抗体与其靶细胞抗原的结合无关的不良反应(即脱靶效应)。13.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是在(所述个体)的不良反应的(临床)显现时进行的。14.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是(i)在所述T细胞双特异性抗体的施用之前、同时或之后、(ii)间歇地或连续地和/或(iii)口服。15.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用以足以造成以下的剂量(i)抑制所述T细胞双特异性抗体的活性，(ii)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的活化，(iii)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的增殖，(iv)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞的细胞毒性活性，(v)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞中的T细胞受体信号传导，和/或(vi)抑制(由所述T细胞双特异性抗体诱导的)T细胞进行的细胞因子分泌，特别是其中所述细胞因子是选自由IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ、IL
‑
6和IL
‑
1β所组成的组的一种或多种细胞因子；任选地其中所述T细胞是CD8+T细胞或CD4+细胞。16.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是以足以造成所述个体的一种或多种细胞因子的血清水平降低，且任选地不足以造成抑制所述T细胞双特异性抗体的活性的剂量。17.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是以足以造成所述个体的免疫细胞的一种或多种细胞因子的分泌减少，但不足以造成抑制由所述T细胞双特异性抗体诱导的T细胞活化和/或T细胞细胞毒性活性的剂量。18.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是以有效剂量。19.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是以约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg的剂量，特别是约100mg或更低的剂量。20.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述TKI的施用是以所述不良反应持续期间的时间段，和/或在所述不良反应受到预防或减轻后停止。21.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所
述TKI的施用与所述T细胞双特异性抗体的第一次施用相关，且任选地早于、同时于或晚于所述T细胞双特异性抗体的所述第一次施用。22.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的施用是(i)以有效剂量，(ii)肠胃外，特别是为静脉内，和/或(iii)所述T细胞双特异性抗体对所述个体的第一次施用。23.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体(的施用)诱发(i)T细胞的活化，(ii)T细胞的增殖，(iii)T细胞的细胞毒性活性，(iv)T细胞中的T细胞受体信号传导，(v)T细胞进行的细胞因子分泌，特别是其中所述细胞因子是选自由IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ、IL
‑
6和IL
‑
1β所组成的组的一种或多种细胞因子；任选地其中所述T细胞是CD8+T细胞或CD4+细胞。24.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体结合至CD3和靶细胞抗原。25.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至CD3的抗原结合部分和结合至靶细胞抗原的抗原结合部分。26.根据权利要求24或25所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述靶细胞抗原是癌胚抗原(CEA)。27.根据权利要求26所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)第一抗原结合部分，所述第一抗原结合部分结合至CD3且包含：含有SEQ ID NO：28的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：29的HCDR2和SEQ ID NO：30的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：31的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：32的LCDR2和SEQ ID NO：33的LCDR3的轻链可变区；以及(ii)第二抗原结合部分，所述第二抗原结合部分结合至CEA，且包含：含有SEQ ID NO：36的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：37的HCDR2和SEQ ID NO：38的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：39的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：40的LCDR2和SEQ ID NO：41的LCDR3的轻链可变区。28.根据权利要求26或27所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至CEA的第三抗原结合部分和/或由第一亚基和第二亚基所构成的Fc结构域。29.根据权利要求26至28中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)结合至CD3的第一抗原结合部分，其包含：含有SEQ ID NO：28的重链CDR(HCDR)1、
SEQ ID NO：29的HCDR2和SEQ ID NO：30的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：31的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：32的LCDR2和SEQ ID NO：33的LCDR3的轻链可变区，其中所述第一抗原结合部分是交叉Fab分子，其中Fab轻链与Fab重链的可变区或恒定区是经交换的；(ii)结合至CEA的第二抗原结合部分和第三抗原结合部分，其包含：含有SEQ ID NO：36的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：37的HCDR2和SEQ ID NO：38的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：39的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：40的LCDR2和SEQ ID NO：41的LCDR3的轻链可变区；其中所述第二抗原结合部分和所述第三抗原结合部分各为Fab分子，特别是为常规Fab分子；(iii)Fc结构域，所述Fc结构域由第一亚基和第二亚基构成，其中所述第二抗原结合部分在所述Fab重链的C末端处融合至所述第一抗原结合部分的所述Fab重链的N末端，并且所述第一抗原结合部分在所述Fab重链的所述C末端处融合至所述Fc结构域的所述第一亚基的N末端，且其中所述第三抗原结合部分在所述Fab重链的所述C末端处融合至所述Fc结构域的所述第二亚基的N末端。30.根据权利要求26至29中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述第一抗原结合部分包含与SEQ ID NO：34的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO：35的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列，和/或所述T细胞双特异性抗体的所述第二抗原结合部分和(在存在时的)第三抗原结合部分包含与SEQ ID NO：42的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO：43的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列。31.根据权利要求28至30中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述Fc结构域包含促进所述Fc结构域的所述第一亚基与所述第二亚基的缔合的修饰，和/或所述Fc结构域包含减少与Fc受体的结合和/或效应子功能的一种或多种氨基酸取代。32.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体是赛必妥单抗。33.根据权利要求24或25所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述靶细胞抗原是HLA
‑
2/WT1。34.根据权利要求33所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)第一抗原结合部分，所述第一抗原结合部分结合至CD3且包含：含有SEQ ID NO：1的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：2的HCDR2和SEQ ID NO：3的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：4的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：5的LCDR2和SEQ ID NO：6的LCDR3的轻链可变区；以及(ii)第二抗原结合部分，所述第二抗原结合部分结合至HLA
‑
A2/WT1且包含：含有SEQ ID NO：9的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：10的HCDR2和SEQ ID NO：11的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：12的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：13的LCDR2和SEQ ID NO：14的LCDR3的轻链可变区。
35.根据权利要求33或34所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至HLA
‑
A2/WT1的第三抗原结合部分和/或由第一亚基和第二亚基所构成的Fc结构域。36.根据权利要求33至35中任一项所述的T细胞双特异性抗体、TKI、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)结合至CD3的第一抗原结合部分，其包含：含有SEQ ID NO：1的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：2的HCDR2和SEQ ID NO：3的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：4的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：5的LCDR2和SEQ ID NO：6的LCDR3的轻链可变区，其中所述第一抗原结合部分是交叉Fab分子，其中Fab轻链与Fab重链的可变区或恒定区是经交换的；(ii)结合至HLA
‑
A2/WT1的第二抗原结合部分和第三抗原结合部分，其包含：含有SEQ ID NO：9的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO：10的HCDR2和SEQ ID NO：11的HCDR3的重链可变区；以及含有SEQ ID NO：12的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO：13的LCDR2和SEQ ID NO：14的LCDR3的轻链可...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：