爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用。本发明专利技术涉及化合物1

【技术实现步骤摘要】
爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及化合物1
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[4
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乙氧基
‑3‑
[5
‑
(6，7
‑
二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑并[4，3
‑
d]嘧啶)]苯磺酰]‑
3，5
‑
二甲基哌嗪的用途，特别是在制备预防和治疗脑缺血引起的疾病，尤其是对缺血性脑神经元损伤和坏死的药物中的用途。

技术介绍

[0002]至今为止，临床正式批准用于治疗脑缺血引起疾病的药物非常有限。t
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PA是美国FDA批准上市的第一个也是迄今为止唯一一个治疗急性脑缺血的溶栓药物，于1987年获批上市，但该药仅在发病的3小时内治疗有效，超过此时间窗，其作用不明确，且可导致较高的出血发生率。日本批准上市的依达拉奉通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而保护脑细胞，该品不良反应大，曾有死亡严重不良反应报道。中国在2004年批准上市的丁苯肽，仅可用于急性脑缺血。上述这些药物仅用于急性脑缺血，且治疗作用有限。本专利技术中涉及的化合物，在专利CN1127506C中公了所述化合物及其在治疗阳痿药物中的用途，至今未见有预防和治疗脑缺血相关疾病的相关报道。
[0003]目前上市枸橼酸爱地那非产品为片剂，然而，口服片给药存在崩解溶出过程及血药浓度达峰时间长、起效速度慢、对于重病(如中风、昏迷或无法进食等)患者难以施用等缺陷。因此开发一种爱地那非盐注射剂及口服溶液剂对解决在临床使用上不足是非常必要的。但是，枸橼酸爱地那非室温下在水中溶解度约仅为2mg/ml，如果采用枸橼酸爱地那非溶于水做成注射剂，给药浓度较低，给药总体积大，难以复溶。这限制了爱地那非体内血药浓度提升的速度和爱地那非注射液的施用方式，例如仅限于静脉滴注或大体积注射。
[0004]现有技术中尚未有爱地那非注射剂或口服溶液剂的开发，尚未实现高浓度的注射剂或口服溶液剂药物组合物的开发。高浓度爱地那非注射液可直接快速完成给药，迅速在体内达到血药浓度峰值，快速起效，避免大容量长时间给药。爱地那非注射剂及口服溶液剂对于急重症或吞咽功能障碍(如中风、急性溶栓、错迷、无法进食等)患者具有重要的药用价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类脑缺血引起的疾病的药物中的用途：
[0006][0007]式(I)化合物的哌嗪环上3，5
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二甲基有顺反异构体存在，顺反异构体结构分别如下：
[0008][0009]具有顺式结构的式(I)化合物为爱地那非或称艾地那非，其化学名称为1
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[3
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(6，7
‑
二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑并[4，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
乙氧基苯磺酰基]‑
3，5
‑
二甲基哌嗪。
[0010]作为实施方案之一，本专利技术提供一种爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类脑缺血引起的疾病的药物中的用途。
[0011]作为实施方案之一，本专利技术提供一种爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类局部脑缺血性的脑梗塞、人类缺血性脑卒中、人类局部脑缺血性记忆障碍及老年痴呆、人类全脑缺血的能量代谢耗竭或人类脑外伤导致脑缺血性神经症状的药物中的用途。
[0012]作为实施方案之一，本专利技术所述爱地那非药学上可接受的盐为枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或半酒石酸盐、烟酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或天冬氨酸盐；优选枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、或者、酒石酸盐或半酒石酸盐。
[0013]作为实施方案之一，本专利技术所述爱地那非酒石酸盐或半酒石酸盐为D
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酒石酸盐或半D
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酒石酸盐、L
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酒石酸盐或半L
‑
酒石酸盐、DL
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酒石酸酸盐或半DL
‑
酒石酸酸盐、meso酒石酸酸盐或半meso酒石酸酸；优选爱地那非D
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酒石酸盐或半D
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酒石酸盐，或者爱地那非L
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酒石酸盐或半D
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酒石酸盐。
[0014]本专利技术中作为示例性的说明，1
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[4
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乙氧基
‑3‑
[5
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(6，7
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二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑并[4，3
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d]嘧啶)]苯磺酰]‑
顺
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3，5
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二甲基哌嗪(爱地那非)的半L
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酒石酸盐(2∶1)，结构如下所示：
[0015][0016]1‑
[4
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乙氧基
‑3‑
[5
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(6，7
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二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
正丙基
‑
1H
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吡唑并[4，3
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d]嘧啶)]苯磺酰]‑
顺
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3，5
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二甲基哌嗪(爱地那非)的L
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酒石酸盐(1∶1)，结构如下所示：
[0017][0018]本专利技术中含有爱地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以为本领域的各种药物剂型，例如包括但不限于口服剂、栓剂、外用剂、注射剂或复方制剂，药物中可包括爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物和药用可接受的载体，优选的人用有效使用剂量范围为每日0.1～20mg/kg/天，每日单次或多次给药；优选人用口服给药剂量为0.2mg/kg/天～10mg/kg/天，人用注射给药剂量为0.1mg/kg/天～5mg/kg/天。作为示例性的说明，若口服给药，剂量可以为0.25mg/kg/天，1.0mg/kg/天，2.0mg/kg/天；注射给药时，剂量可以为0.2mg/kg/天，0.5mg/kg/天，1.0mg/kg/天。
[0019]本专利技术，作为实施方案之一，所述口服剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液，所述注射剂包括注射液、冻干粉。作为实施方案之一，本专利技术所述含有爱地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服剂或注射剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类脑缺血引起的疾病的药物中的用途：2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类局部脑缺血性的脑梗塞、人类缺血性脑卒中、人类局部脑缺血性记忆障碍及老年痴呆、人类全脑缺血的能量代谢耗竭或人类脑外伤导致脑缺血性神经症状的药物中的用途。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，爱地那非药学上可接受的盐为枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或半酒石酸盐、烟酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或天冬氨酸盐；优选枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐，酒石酸盐或半酒石酸盐。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，爱地那非酒石酸盐或半酒石酸盐为D
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酒石酸盐或半D
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酒石酸盐、L
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酒石酸盐或半L
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酒石酸盐、DL
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酒石酸盐或半DL
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酒石酸盐、或者meso酒石酸盐或半meso酒石酸盐；优选爱地那非D
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酒石酸盐或半D
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酒石酸盐，或者爱地那非L
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酒石酸盐或半L
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酒石酸盐。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：林善良，田昕，林贺锡，
申请(专利权)人：真奥金银花药业有限公司，
类型：发明
国别省市：