一种含艾地骨化醇的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种含艾地骨化醇的药物组合物，其包括物质X和药用辅料A，所述的物质X为艾地骨化醇或其药学上可接受的盐，所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和/或纤维醋法酯。该药物组合物采用特定的肠溶材料，可稳定存在。同时，将该药物组合物应用于艾地骨化醇微丸中，该微丸的稳定性符合要求，制备方法简单、效率高。效率高。

【技术实现步骤摘要】
一种含艾地骨化醇的药物组合物


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种含艾地骨化醇的药物组合物。

技术介绍

[0002]骨质疏松症是一种以骨强度下降为特征的骨骼疾病，通常被认为是由“钙代谢”和“骨代谢”等异常引起的，该疾病可导致患者骨折风险增加。艾地骨化醇，一种新的活性维生素D3衍生物，可有效增加患者的骨密度，同时保留了传统活性维生素D3药物对钙代谢紊乱的作用，具有较好的市场前景。
[0003]目前，国内上市的艾地骨化醇软胶囊由日本中外制药株式会社(原研)研制，2020年12月中国批准进口上市，规格为0.5μg、0.75μg。该软胶囊采用滴制法制备，呈球形。由于艾地骨化醇氧不稳定，因此，该软胶囊处方中加入了抗氧剂生育酚。
[0004]相对于常规片剂、胶囊等口服固体制剂，软胶囊剂有一些明显的缺点；制备工艺相对复杂，生产效率低，成本较高；内容物通常为溶液或混悬液，对于活性成分容易氧化降解的物质，溶液状态下更不稳定，而艾地骨化醇恰恰具有双烯结构，容易被氧化；如采用瓶包装，软胶囊在稳定性过程中可能有黏连现象，影响外观。
[0005]中国专利CN201810434469.4公开了维生素D类似物制剂及其制备方法，其采用双螺杆挤出技术来制备颗粒中间体，解决了含量均匀度及药物容易降解和转化的缺陷。相对于常规制粒技术(湿法制粒、干法制粒、流化床制粒)，双螺杆挤出技术相对复杂，对于工艺过程参数控制，要求较高，且大生产该设备并不普及，产业化相对不易。
[0006]中国专利CN201911368216.2公开了一种艾地骨化醇固体制剂及其制备方法，其首先采用环糊精制备艾地骨化醇环糊精包合物，再进一步制备艾地骨化醇的固体制剂，降低艾地骨化醇被氧化的风险，提高了稳定性。环糊精包合技术，同样不是常规工艺，工艺过程控制不易(如包封率、未包封药物如何除去等)，该专利工艺过程存在水溶液干燥步骤，同样可能带来不稳定的风险。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是现有的艾地骨化醇的制剂种类单一，为此，本专利技术提供了一种含艾地骨化醇的药物组合物。该药物组合物采用特定的肠溶材料，可稳定存在。同时，本专利技术还提供了一种艾地骨化醇微丸，该微丸的稳定性符合要求，制备方法简单、效率高。
[0008]本专利技术提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料A，所述的物质X为艾地骨化醇或其药学上可接受的盐，所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和/或纤维醋法酯。
[0009]所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为本领域常规的质量比，优选1:(3000～15000)，更优选1:3000、1:4000、1:6000或1:10000。
[0010]在某一方案中，当所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯
时，所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为本领域常规的质量比，可为(0.5
‑
1):1，优选7:8或1:1。
[0011]在某一方案中，所述的药物组合物由所述的物质X和所述的药用辅料A组成。
[0012]在某一方案中，所述的物质X为艾地骨化醇。
[0013]在某一方案中，所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的型号为HP
‑
55。
[0014]在某一方案中，所述的药物组合物，还可进一步包含抗粘剂。所述的抗粘剂可降低由于上药工艺中有机溶剂引起的静电的影响，提高工艺可行性。
[0015]所述的抗粘剂可选自滑石粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种，优选滑石粉。
[0016]所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为本领域常规的质量比值，优选1:1。
[0017]在某一方案中，所述的药物组合物，还可进一步包含抗氧剂。所述的抗氧剂可选自没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种，优选没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚中的一种或多种。
[0018]所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为本领域常规的质量比值，优选1:30、1:1000或1:2000。
[0019]在某一方案中，所述的药物组合物由所述的物质X、所述的药用辅料A和所述的抗粘剂组成。
[0020]在某一方案中，所述的药物组合物由所述的物质X、所述的药用辅料A和所述的抗氧剂组成。
[0021]在某一方案中，所述的药物组合物由所述的物质X、所述的药用辅料A组成、所述的抗粘剂和所述的抗氧剂组成。
[0022]所述的药物组合物可为用于治疗骨质疏松症的药物组合物，例如用于治疗绝经后女性骨质疏松症的药物组合物。
[0023]所述的药物组合物由以下任一组的组分组成：
[0024]组分1：物质X和药用辅料A；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或纤维醋法酯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；
[0025]组分2：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为7:8；
[0026]组分3：物质X、药用辅料A和抗氧剂；所述的物质X为艾地骨化醇所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述的抗氧剂为二丁基羟基甲苯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:30；
[0027]组分4：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；
[0028]组分5：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；
[0029]组分6：物质X、药用辅料A、抗粘剂和抗氧剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的抗氧剂为没食子酸丙酯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:2000；或
[0030]组分7：物质X、药用辅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括物质X和药用辅料A，所述的物质X为艾地骨化醇或其药学上可接受的盐，所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和/或纤维醋法酯。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物满足下述条件的一个或多个：(1)所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:(3000～15000)，优选1:3000、1:4000、1:6000或1:10000；(2)所述的物质X为艾地骨化醇；(3)当所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯时，所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为(0.5
‑
1):1，优选为7:8或1:1；(4)所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的型号为HP
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55；(5)所述的药物组合物，还进一步包含抗粘剂；所述的抗粘剂可选自滑石粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种，优选滑石粉；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比可为1:1；(6)所述的药物组合物，还进一步包含抗氧剂；所述的抗氧剂可选自没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种，优选没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚中的一种或多种；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比可为1:30、1:1000或1:2000；和(7)所述的药物组合物为用于治疗骨质疏松症的药物组合物，例如用于治疗绝经后女性骨质疏松症的药物组合物；进一步地，所述的药物组合物由以下任一组的组分组成：组分1：物质X和药用辅料A；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或纤维醋法酯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；组分2：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为7:8；组分3：物质X、药用辅料A和抗氧剂；所述的物质X为艾地骨化醇所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述的抗氧剂为二丁基羟基甲苯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:30；组分4：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；组分5：物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；组分6：物质X、药用辅料A、抗粘剂和抗氧剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅
料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的抗氧剂为没食子酸丙酯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:2000；或组分7：物质X、药用辅料A、抗粘剂和抗氧剂；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的抗氧剂为二丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的二丁基羟基甲苯与所述的特丁基对苯二酚的质量比为1:1；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1000。3.一种艾地骨化醇微丸，其特征在于，其包括丸芯和药物层，所述的药物层包覆在所述的丸芯外，所述的药物层的组分如权利要求1或2的药物组合物所述。4.如权利要求3所述的艾地骨化醇微丸，其特征在于，所述的艾地骨化醇微丸满足下述条件的一个或多个：(1)所述的丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯或酒石酸丸芯，所述的蔗糖丸芯的粒径优选0.3
‑
0.425mm；所述的微晶纤维素丸芯粒径优选0.5
‑
0.6mm；所述的二氧化硅丸芯粒径优选0.5
‑
0.6mm；更优选蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或二氧化硅丸芯；(2)所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为(5
‑
33):1，例如5.67:1、14.00:1、16.67:1、16.83:1、31.33:1、32.30:1或32.33:1；(3)所述的丸芯与所述的微丸的质量比为50％
‑
97％，优选70％
‑
97％，进一步优选85％
‑
95％；和(4)所述的艾地骨化醇微丸还进一步包括密封层，所述的密封层的材料为胃溶性薄膜包衣材料或羟丙甲纤维素；所述的密封层与药用辅料A的质量比可为1:2、1:3、7:6或7:12；进一步地，所述的艾地骨化醇微丸由以下任一组的组分组成：组分1：丸芯、物质X和药用辅料A；所述的丸芯为蔗糖丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或纤维醋法酯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为32.33:1；组分2：丸芯、物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的丸芯为蔗糖丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为7:8；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为31.33:1；组分3：丸芯、物质X、药用辅料A和抗氧剂；所述的丸芯为蔗糖丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述的抗氧剂为二丁基羟基甲苯；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:30；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为32.3:1；组分4：丸芯、物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的丸芯为微晶纤维素丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述
的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为14:1；组分5：丸芯、物质X、药用辅料A和抗粘剂；所述的丸芯为二氧化硅丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:3000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为5.67:1；组分6：丸芯、物质X、药用辅料A、抗粘剂和抗氧剂；所述的丸芯为蔗糖丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的抗氧剂为没食子酸丙酯；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:2000；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为16.83:1；组分7：丸芯、物质X、药用辅料A、抗粘剂和抗氧剂；所述的丸芯为蔗糖丸芯；所述的物质X为艾地骨化醇；所述的药用辅料A为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和纤维醋法酯；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的抗氧剂为二丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚；所述的纤维醋法酯与所述的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为1:1；所述的二丁基羟基甲苯与所述的特丁基对苯二酚的质量比为1:1；所述的物质X与所述的药用辅料A的质量比为1:10000；所述的抗粘剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1；所述的抗氧剂与所述的药用辅料A的质量比为1:1000；所述的丸芯与所述的药用辅料A的质量比为16.67:1；组分8：丸芯、物质X、药用辅料A、抗粘剂和密封层；所述的丸芯为微晶纤维素丸芯；所述的物质...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，顾宙辉，刘学军，徐佳羚，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：