用于治疗和预防癌症的激素D(维生素D)及其衍生物制造技术

激素D(维生素D)及其衍生物属于开环甾类化合物，其是衍生自类固醇的化合物，其中存在环断裂。在暴露于阳光发出的290至315nm窄波段的紫外线辐射时，人类通过光合作用在皮肤中从7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防癌症的激素D(维生素D)及其衍生物
[0001]维生素D的术语非常混乱，甚至是错误的。在暴露于阳光发出的290至315nm窄波段的紫外线辐射期间，人类通过光合作用在皮肤中从7
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脱氢胆固醇产生维生素D，因此，维生素D是一种类固醇激素，而不是真正的维生素。7
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脱氢胆固醇位于真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞中。
[0002]由于衰老会降低人体皮肤产生维生素D的能力，因此那些无法通过使皮肤暴露于环境阳光中获得足够维生素D的人必须从他们的饮食中获得这种必需的激素(MacLaughlin和Holick，1985)。维生素D有两种形式，维生素D2和维生素D3，也分别称为麦角钙化醇和胆钙化醇。维生素D2来源于麦角甾醇的辐照，其在自然条件下于浮游生物中一定程度地发生并用于从麦角霉菌(mold ergot，含有高达2％的麦角甾醇)中生产维生素D2。维生素D2是通过紫外线照射酵母和真菌(即蘑菇)中的麦角甾醇制成的。它不在植物材料(例如蔬菜、水果和谷物)中发现，并且在肉类和其他动物食物来源中含量很低(除了在极少数情况下，如鱼肝油和有毒植物蜡叶(waxy
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leaf)茄属植物硫球柳(Solanum glaucophyllum))。维生素D3存在于多脂鱼(即沙丁鱼、鲑鱼和鲭鱼)、鸡蛋和小牛肝中。维生素D3在肝脏中通过细胞色素P450酶、25
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羟化酶(CYP2R1)羟基化为25
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羟基维生素D3(25(OH)D3)，也称为骨化二醇，是维生素D的主要循环形式。它在肾脏近端肾小管细胞中被羟基化为活性代谢物1β,25
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二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)或骨化三醇。D3(1,25(OH)2D3)与靶器官中的核维生素D受体(VDR)结合，然后与类视黄醇X受体一起形成异二聚体并募集其他调节靶基因转录的转录辅因子，包括那些参与细胞增殖、分化和凋亡的因子。最后，另一种酶25
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羟基维生素D 24
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羟化酶(CYP24A1)将25(OH)D3)和(1,25(OH)2D3)分别灭活为无生物活性的代谢物24,25(OH)D3和24,25(OH)2D3。与其他激素一样，1β,25
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二羟基维生素D3以皮克浓度循环，而其前体以纳克浓度循环。这可能部分地解释了为什么25(OH)D3(其也比1β,25(OH)2D3更稳定)目前用于评估临床维生素D状态，但1β,25(OH)2D3具有对于维生素D受体更大的亲和力，更有效，并可能是维生素D3的唯一生物活性形式。(图1)。
[0003]鸟类1α,25(OH)2D3(可能是1β,25(OH)2D3)已被克隆并被证明是包括雌激素、孕酮、糖皮质激素、甲状腺素(T3)、醛固酮和视黄酸受体在内的核反式作用受体家族(transacting receptor family)的一员。生物活性形式1β,25(OH)2D3属于具有相似作用机制的类固醇激素家族。根据IUPAC的建议(Nomenclature of vitamin D.Pure&Appl Chem 54,8:1511
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16,1982)，强烈建议不要使用诸如1,25
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(OH)2D3这样的形式。我们使用术语激素而不是维生素，我们使用术语D3、25
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羟基D3和1β,25
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二羟基D3而不是胆钙化醇，骨化二醇和骨化三醇(根据IUPAC，仍可使用术语胆钙化醇，尽管如此，但钙醇不应用于命名代谢物)，因为激素D3具有广泛的功能(不仅与钙代谢有关)，如细胞增殖、分化和细胞凋亡。类固醇激素与高亲和力细胞内受体结合(Evans，1988；Minghetti和Norman，1988)。骨化三醇的生物合成通过提高甲状旁腺激素(PTH)的水平来增强，当血清钙或磷酸盐水平较低时，甲状旁腺激素水平升高。
[0004]1650年，Francis Glisson发表了第一部关于佝偻病的正式医学论文。Glisson称他已经研究佝偻病五年了，它是一种
“……
绝对新的疾病，任何古代或现代作者都从未在他
们的实用书籍中描述过，这些实用书籍在当今儿童疾病方面仍然存在。但这种疾病在Dorset和Somerset城邦在大约30年后才首次被发现”(Glisson，1650年)。
[0005]然而，Arnold de Boot医生在1649年发表了一篇非常值得称道的佝偻病著作。De Boot于1604年出生于荷兰的戈尔库姆。他于1630年左右前往伦敦行医，并于1636年定居都柏林(de Boot，1649)。
[0006]1822年，Sniadecki报道了佝偻病与缺乏阳光照射有关(Sniadecki，1840)。McCollum和他的同事在1922年发表了他们称之为维生素D的因子治愈佝偻病，但其被错误地命名为维生素，因为正如我们之前所说的那样，它是一种激素(McCollum等人，1922年)。
[0007]Miyaura及其同事在1981年报道了1α,25
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二羟基维生素D3[1α,25(OH)2D3](可能是1β)诱导HL
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60分化为巨噬细胞
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单核细胞样细胞(Miyaura，1981)。然而，如图1所示，维生素D3的生物活性代谢物的C
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1上的羟基的构型是β，由于热异构化，在C
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3位置的羟基是α，在甾体化合物的化学和生物化学中很常见。许多研究人员在尝试显示化合物之间的关系时使用了针对琐碎名称的修改版本。根据IUPAC，除非另有说明，否则3
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羟基的构型相对于母体四环类固醇的3β
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羟基的构型保持不变。我们报道了20
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酮孕糖苷的酸差向异构化，尽管位置不同(Garc
í
a，2011)。对于IUPAC，类固醇规则应用于维生素D衍生物的主要混淆在于，“α”和“β”的描述仅适用于环A与母体类固醇取向一样的情况。也许我们需要一些规则的实现。
[0008]对文献的综述表明，维生素D3在我们寻求对包括癌症在内的所有人类疾病的灵丹妙药的基础研究和人口研究中发挥了中心作用，但仅在由美国国家科学院医学研究所膳食参考摄入量报告(钙和维生素D膳食参考摄入量，Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D，2011年)特别挑选出的骨骼健康和骨质疏松症预防方面存在发挥有益作用的足够证据。对于包括癌症、心血管疾病、糖尿病和自身免疫性疾病在内的骨骼外结果，证据不一致，因果关系不确定，也不足以推广为国家要求(Albanes，2015)。
[0009]使用PubMed数据库检索1966年1月至2005年12月，进行meta分析综述，确定了五项血清25(OH)D3与结直肠癌风险相关的研究。所有研究均为巢式病例对照研究，其跟踪了2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物D3；和/或其衍生物25
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(OH)2D3和1β,25
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(OH)2D3；在制备用于治疗和预防癌症中的用途。2.化合物D2；和/或其衍生物25
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(OH)2D2和1β,25
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(OH)2D2；在制备用于治疗和预防癌症中的用途。3.药物组合物，其包含协同量的化合物D3；和/或其衍生物25
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(OH)2D3和1β,25
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(OH)2D3；和/或化合物D2和/或其衍生物25
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(OH)2D2和1β,25
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(OH)2D2；其用于治疗和预防癌症。4.药物组合物，其包含协同量的化合物D3；和/或其衍生物25
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(OH)2D3和1β,25
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(OH)2D3；和/或化合物D2和/或其衍生物25
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【专利技术属性】
技术研发人员：VP加西亚，CD埃斯皮诺德帕兹，C佩雷兹埃斯皮诺，A佩雷兹埃斯皮诺，
申请(专利权)人：工业技术和生物技术公司，
类型：发明
国别省市：