制备二氢吲哚和2-二氢吲哚酮衍生物的方法技术

本发明专利技术能提供某些哒嗪酮衍生物，它们的药用配方和它们用作增强肌肉组织收缩力的药剂（Ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔ）．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供二氢吲哚和2-二氢吲哚酮取代物，见式Ⅰ。 式Ⅰ中，Ra是氢或甲基;B＝C＜ 是O＝C＜ 或H2C＜R1是氢，C1-C4烷基，C2-C4烷酰基，甲基或乙基-磺酰基或苯甲酰，苯环上可任意带1～3个取代基，取代基可选自囟素，C1-C4烷基，甲氧基或乙氧基;R2是氢，C1-C22烷基，羟基取代的C1-C3烷基，氨基甲酰取代的C1-C11烷基，萘氧基-甲基或-乙基，氧代C1-C11烷基或R6R7N-(CH2)n-，R6和R7各自是氢或C1-C4烷基，当与氮原子合起来它们可连接形成吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基或N-甲基哌嗪环，n＝2或3;R3是氢;R4是氢，C1-C4烷基，羟甲基或C2-C4烷酰基羟甲基R5是氢或C1-C4烷基或R3及一个R4与R5相连形成一个键R6是氢或甲基;和能作药物用的盐。式Ⅰ哒嗪酮衍生物是潜在的、长效的、口服有增强肌肉组织收缩力效果的药剂。它对血压和心速的影响最小。强心的糖苷和类交感神经胺是主要的影响肌肉组织收缩力的(inotropic)药剂，用于控制充血的心力衰竭。虽然这种糖苷，尤其是毛地黄是处方中最常用的药物。但它们有很多不利之处，如治疗指数低，吸收不稳定，威胁到生命的心律不齐和有害的药物间的相互反应。此外，很多接受治疗的病人，不是没有反应，就是变得使这些药物难以治疗。类交感神经胺，如3，4-二羟基-β-苯基乙基胺和肾上腺素，由于增加心跳作用，心律不齐和口服无效。因而它们的使用受到了限制。最近发现了新型影响肌肉组织收缩力(inotropic)的药物，其中包括二氢哒嗪酮衍生物，见美国专利No4353905、4361563、4304777和4404203。它们施用于麻醉的狗和猫时，能增加心肌的收缩性。其他的哒嗪酮衍生物在医术方面是强心剂、抗高血压和抗血栓形成的药剂，见美国专利4258185。式Ⅰ化合物中最好的基团是a.Ra是甲基，b.B＝C＜是O＝C＜c.R1、R2、R3每个和R4和R5的一个是氢，d.此外，R4和R5可以是氢或甲基;和e.R6是氢。特别指出的是3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-2-二氢吲哚酮和3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基-2-二氢吲哚酮和能够药用的盐。本专利通篇使用了以下各种专业名词。“C1-C12烷基”是指直链和支链1-22个碳原子脂肪烃基，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十五烷基、十八烷基、二十烷基和二十二烷基。其中还包括“C1-C3烷”、“C1-C4烷基”和“C1-C11烷基”等术语。“C2-C4烷酰基”涉及范围有乙酰基、丙酰基、或丁酰基。“C2-C4烷酰基氧甲基”则涉及到乙酰氧甲基、丙酰氧甲基或丁酰氧甲基。“囟素”指氟、氯、溴。本专利技术的化合物能用熟知的一些方法制备。除利用它作影响肌肉组织收缩力的药剂外，本专利技术的一些化合物可用作本专利技术的其他化合物的中间物。使用适当的操作过程使化合物本身进一步转化，如酯化、烷基化、酰化、磺化、去氢或已知的那些有关反应。例如，化合物的R是氢，则该处能够被烷基化、酰化或磺化，以给出本专利技术中相应的化合物。R1是烷基、烷酰基、苯酰基或磺酰基等。类似情况，式Ⅰ的羰基衍生物(B＝C＜等于O＝C＜)使用标准的还原方法能被还原成甲叉化合物(B＝C＜等于H2C＜)。给出的一种制备式Ⅰ化合物的方法，包含适当的N-取代的二氢吲哚或2-二氢吲哚酮(Ⅱ)与马来酸或琥珀酸酐衍生物(Ⅲ)的反应。反应在路易氏酸存在下，如三氯化铝和有惰性溶剂存在下，如囟代烷，1，1，2，2-四氯乙烷;二烷基甲酰胺，如二甲基甲酰胺或类似溶剂，摘要见示意图1。 该反应是典型的傅氏酰化反应;通常反应完成约要24小时，温度从25℃上升到反应混合物的回流温度，例如约为150℃。反应给出γ-酮酸Ⅳ，它能与R2NHNH2化合物或其水合物反应。无溶剂存在或者有惰性溶剂存在，如水、醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺，或类似溶剂，在20℃到反应混合物回流温度间进行，即得到式Ⅰ化合物。式Ⅰ化合物，R2是氢，用烷基化试剂烷基化，能使其进一步转变成式Ⅰ的其它化合物。烷基化试剂R2Y，Y是离去基团，如囟素或磺基酯基团。烷基化最好在惰性有机溶剂，有脱酸试剂存在，在0°～100℃进行1～10小时。式Ⅰ化合物，其中R3和R4、R5二者之中的一个通过脱氢反应成键。式Ⅰ的化合物，其中R3和R4、R5二者之中的一个基是氢。该反应使用的去氢试剂如溴或氯，在0～100℃，并任意地在一种惰性溶剂中进行。中间化合物Ⅲ是不对称的，从酰化可能得到两种化合物。这些情况下，式Ⅱ酰化过程中有式Ⅴ中间产物。 式Ⅴ中，X是溴或氯。R是，例如C1-C4烷基，最好是甲基或乙基，在典型的酰化条件下，用前述同样的方法，给出中间化合物Ⅳ的酯类衍生物。这类化合物能转变成Ⅰ(R2＝H)。此外，把Ⅱ转变成Ⅰ的其它方法见美国专利No4258185。中间化合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ以及要求的其它试剂都是商业上使用的，而且这文献中已知的。用文献中已知的方法制备或用以下的举例予以介绍。一种制备3-甲基-和3，3-二甲基-2-二氢吲哚(Ⅱ，B，C＜等于O＝C＜和R1＝H)的较好方法包括一或二克分子当量强碱如正丁基锂来处理2-羟吲哚，在惰性溶剂内随后加入一或二克分子当量的甲基囟化物，如碘甲烷。意外地，在反应过程中只见到发生在碳原子的烷基化，而无N-的烷基化。3-甲基-和3，3-二甲基-2-二氢吲哚酮二者中任一种化合物的制备，用一种α溴酸的溴化物(Ⅵ)来处理苯胺。在典型的酰化条件下，生成酰胺化物Ⅶ。该化物又能闭环生Ⅱ(B＝C＜等于O＝C＜和R1＝H)，用路易氏酸处理，尤其是氯化铝，使用惰性溶剂，最好是氯甲烷。 根据Ra、R3、R4和R5的结构，式Ⅰ化合物能有立体异构物存在。本专利技术并未限定任何异构体，但是包括可能的所有单个立体异构体和式Ⅰ的外消旋化合物。本专利技术药用的可接受的酸加成盐包括从无机酸和盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，除此之外还有从有机酸衍生的盐，如烷基一羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸及羟基链烷双酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸等。本专利技术典型的药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、二硫酸盐、亚硫酸盐、二亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-dioate、己炔-1，6-dioate、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、苹果酸盐、乙二醇酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和类似的盐。本专利技术最好的盐，是从无机酸得到的盐，尤其是氢氯酸盐。本专利技术给出制备式Ⅰ化合物的过程，如上所述，它包含(a)式Ⅰ化合物与式子R2NHNH2的化合物的反应。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备一种二氢吲哚或２－二氢吲哚酮衍生物，其特征在于制备式Ｉ的化合物＊＊＊（１）式中：Ｒ↓［ａ］为氢或甲基Ｂ＝Ｃ＜是Ｏ＝Ｃ＜或Ｈ↓［２］Ｃ＜Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰 基，甲基或乙基磺酰基或苯甲酰基，其苯环上１－３个任意取代基，可以是囟素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、甲氧基或乙氧基；Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基的羟基取代物、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷基的氨基 甲酰基、萘氧基甲基或乙基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷基的氧取代物或Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］Ｎ－（ＣＨ↓［２］）Ｎ－其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓７］可各自为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、或当与氮原子合起来看，它们相连形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、或Ｎ－甲基哌嗪环，ｎ＝２或３；Ｒ↓［３］为氢；Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟甲基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基羟甲基Ｒ↓［５］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］中的一个合 起来形成键；Ｒ↓［６］－氢或甲基；或它能作药物的盐，包含：（ａ）下式的化合物与Ｒ↓［２］ＮＨＮＨ↓［２］式的混合物反应，或＊＊＊ＩＶ（ｂ）式（Ｉ）化合物的烷基化，那里Ｒ↓［２］是氢与Ｒ↓［２］Ｙ式的烷基化试剂，Ｙ是离去基团； 或（ｃ）式（Ｉ）化合物的脱氢，那里Ｒ↓［３］以及Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中的一个是氢和（ｄ）使产品成任意盐。...

【技术特征摘要】
1.制备一种二氢吲哚或2-二氢吲哚酮衍生物，其特征在于制备式Ⅰ的化合物式中Ra为氢或甲基B=C＜ 是O=C＜ 或H2C＜R1为氢、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基，甲基或乙基磺酰基或苯甲酰基，其苯环上1-3个任意取代基，可以是囟素、C1-C4烷基、甲氧基或乙氧基；R2为氢、C1-C22烷基、C1-C3烷基的羟基取代物、C1-C11烷基的氨基甲酰基、萘氧基甲基或乙基、C1-C11烷基的氧取代物或R6R7N-(CH2)N-其中R6和R7可各自为氢或C1-C4烷基、或当与氮原子合起来看，它们相连形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、或N-甲基哌嗪环，n=2或3；R3为氢；R4为氢、C1-C4烷基、羟甲基、或C2-C4烷酰基羟甲基R5为氢或C1-C4烷基；或R3或R4、R5中的一个合起来形成键；R6-氢或甲基；或它能作药物的盐，包含(a)下式的化合物与R2NHN...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维韦恩罗伯逊，
申请(专利权)人：戴维韦恩罗伯逊，
类型：发明
国别省市：US[美国]